Forskningsjuks med kolloide plasmaerstattere

Juks

Professor Joachim Boldt publiserte i oktober 2009 en artikkel om pasienter som gjennomgikk hjerteoperasjon i tidsskriftet Anesthesia & Analgesia (1). I artikkelen ble det demonstrert redusert betennelsesreaksjon, mindre karveggsskade og færre endringer i nyrene når man brukte hydroksyetylstivelse (HES) som væsketilsetning i hjerte-lunge-maskinen, sammenliknet med bruk av albumin. Etter publisering kom det flere brev til redaktøren der det ble stilt spørsmål ved den påfallende mangelen på variasjon i målingene av cytokiner og blodgassverdier fra pasient til pasient. I starten lovet Boldt å hjelpe til med å gå tilbake til originaldataene for eventuelt å rette opp mulige feil, men etter en stund stoppet samarbeidet opp. Redaktøren henvendte seg derfor til Klinikum Ludwigshafen, der Boldt arbeidet, og til den medisinske tilsynsmyndighet i delstaten, Landesärztekammer Rheinland-Pfalz (LÄK-RLP), som er godkjenningsinstans for kliniske studier.

25.10. 2010 fikk redaktøren beskjed fra LÄK-RLP om at det ikke var søkt eller gitt godkjenning til å gjennomføre den aktuelle studien. Man fant ikke noe skjema for pasientsamtykke, heller ingen opplysninger om randomiseringsprosess for pasientene (2). Videre undersøkelse viste at det heller ikke fantes originale pasientdata eller laboratoriedata som basis for funnene i studien. De som betjente hjerte-lunge-maskinene, kunne opplyse at albumin ikke hadde vært brukt til en eneste pasient ved sykehuset siden 1999. Apoteket kunne bekrefte at albumin ikke hadde vært levert til slike operasjoner på mange år. Sammenlikningen mellom hydroksyetylstivelse og albumin var altså ikke gjennomført, og man fant egentlig ingen bevis for at noen pasienter var undersøkt i det hele tatt (2). Professor Boldt innrømmet også etter hvert at medforfatternes underskrifter var forfalsket. Medforfatterne benekter å ha deltatt i datainnsamling og analyser. Artikkelen ble trukket tilbake.

Tilbaketrekkinger

Professor Boldt har så langt bare innrømmet juks med data til denne ene studien. Han er nå under politietterforskning for sin forskningsvirksomhet og har gått av som klinikksjef ved sykehuset. LÄK-RLP har siden sendt en rapport til tidsskriftet Anesthesia & Analgesia med oversikt over publiseringer basert på prosjekter der Joachim Boldt var involvert i tidsrommet fra 1999 og frem til i dag. Av totalt 102 prosjekter var 88 ikke godkjent før oppstart, 12 hadde godkjenning og to trengte ikke godkjenning. Som resultat av dette gikk ansvarlige redaktører i 11 medisinske tidsskrifter 4.3. 2011 ut med en fellesuttalelse der 88 artikler av Joachim Boldt publisert i disse tidsskriftene ble trukket tilbake (3). Boldt var førsteforfatter på 23 av de 88 artiklene. Dette betyr at 55 artikler der Boldt kanskje bare hadde hatt et mindre bidrag, også er trukket tilbake.

De 88 artiklene trekkes tilbake siden lovbestemt forhåndsgodkjenning manglet. Mangel på godkjenning sier ingenting om at resultatene av studien også kan være mistolket, manipulert eller fabrikkert. Klinikum Ludwigshafen har derfor startet etterforskning for systematisk å vurdere gyldigheten av funnene i Boldts arbeider ved å etterprøve journalnotater, laboratorieprøver, forskningsregistre og databaser samt snakke med medforfattere og andre medarbeidere (4). Per 15.4. 2011 er det bare funnet én enkelt artikkel der det er påvist juks. Imidlertid er det usikkerhet hvorvidt man kan stole på professors Boldts arbeider for øvrig. Han har publisert nærmere 350 artikler og ble regnet som spesialist på intravaskulær volumekspansjon og væskebehandling ved kirurgiske inngrep med sine 85 artikler om dette temaet. Mange av disse arbeidene omhandler bruk av hydroksyetylstivelse. Spørsmålet er hvilke konsekvenser tilbaketrekking av artikler har for den kliniske praksis og hvilke råd vi skal gi om bruk av hydroksyetylstivelse til pasienter.

Kliniske konsekvenser?

Joachim Boldt har altså i flere arbeider hevdet at tredjegenerasjons HES-løsninger (HES 130/0,4) er tryggere enn de eldre produktene (5, 6). Hans undersøkelser har  dempet bekymringen for farlige bivirkninger (5, 6) og dermed bidratt til at moderne HES-produkter har fått økt anvendelse. Dette har igjen gitt inntekter til flere av de ledende farmasøytiske firmaene, som har vært viktige sponsorer for Boldt og hans forskning. Foreløpig er det imidlertid intet som tyder på at legemiddelindustrien har vært involvert i eller kjent med juks og manglende godkjenninger (7, 8).

30 av Boldts studier ble nylig inkludert i en metaanalyse. Metaanalysen sammen med to systematiske oversikter resulterte i påfølgende konsensusretningslinjer (7). I en systematisk Cochrane-oversikt om hydroksyetylstivelse, publisert i januar 2010 (9), er ni av totalt 34 referanser fra arbeider utført av Joachim Boldt. Til tross for at Boldts artikler generelt forsvarer bruken av hydroksyetylstivelse, påpekes det imidlertid i denne oversikten en mulig økt risiko for akutt nyreskade ved bruk av dette kolloidet hos kritisk syke, spesielt ved sepsis.

Tredjegenerasjons stivelsesbaserte plasmaerstattere (HES 130/0,4) er blitt gitt til mer enn 24 millioner pasienter (10). Hydroksyetylstivelse er i daglig bruk i mange land, og i Norge er det det vanligst brukte kunstige kolloidet for volumerstatning. Det er neppe riktig å stoppe all bruk av denne plasmaerstatteren pga. Boldts forskningsjuks. Det finnes selvfølgelig også andre forskningsgrupper som har publisert arbeider om bruk av hydroksyetylstivelse. Ved søk på ClinicalTrials.gov ser vi at flere studier om bruk av midlet i ulike kliniske situasjoner er i gang. De fleste av disse undersøker tredjegenerasjons hydroksyetylstivelse, men det foregår også studier med  løsninger med høyere molekylvekt. I Norge deltar fire sentre for tiden i en skandinavisk studie (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00962156).

Kontroll i ulike faser

Fusket til Joachim Boldt føyer seg inn i et mønster – det jukses med moderne legemidler. De er ofte patenterte og gir gode inntekter for produsenter, som kjemper for å få disse til å erstatte gamle, rimeligere preparater. Det er sjelden at et firma er direkte involvert i eller kjent med jukset. Dedikerte firmainitierte prosjekter blir vanligvis svært nøye kontrollert under hele prosessen med godkjenning, gjennomføring og datakvalitet. Dog har man sett eksempler på at forskere selv ønsker å lage studier som setter firmaprodukter i et gunstig lys, slik at de lettere kan søke om penger fra firmaet og andre til sin videre forskning (11). Når det gjelder slike studier, er kontrollen vesentlig knyttet opp til regelverk og prosedyrer i forkant av studien og forhold rundt publisering av artikkel i etterkant.

Kontrollrutinene i forkant av en studie vil variere mye fra land til land, men anerkjente tidsskrifter krever erklæring om at det foreligger etisk vurdering og godkjenning på institusjonsnivå. Ettersom slike erklæringer består av enkel avkryssing på et skjema som sjelden blir kontrollert, er det fullt mulig å jukse her, slik som i Boldts tilfelle. I de siste årene er det også blitt vanlig å kreve at studier er meldt til et åpent internasjonalt register (f.eks. ClinTrials.gov) før man starter opp. Dette er bl.a. for å sikre seg mot at studier med negative eller skuffende resultater gjemmes bort eller unndras publisering eller at man i ettertid «pynter» på metodikk og formål.

I Norge er kontrollrutinene i forkant av en studie omfattende, men dessverre ikke godt nok samordnet ennå. Mange steder må man forholde seg til 4 – 5 forskjellige skjemaer og instanser før man kan gå i gang: regional etisk komité, personvernombud, Statens legemiddelverk, biobanktilsyn samt godkjenning i egen institusjon. Det siste omfatter både administrativ godkjenning og faglig/etisk vurdering av prosjektet. Det kan være ulike forklaringer på at man ikke innhenter godkjenning – man vil unngå bryderi og arbeid, ønsker å slippe innblanding, vil unngå deling av økonomisk støtte, ønsker å holde medforfatterne utenfor (av strategiske grunner eller for å unngå kontroll). Imidlertid vil manglende godkjenning også gjøre det lettere å jukse. En forhåndsgodkjenning innebærer at ledelse og kolleger i miljøet vet om prosjektet mens det pågår, hvilket straks gjør det vanskeligere å fabrikkere et datasett og bruke medikamenter eller metoder som er oppdiktet.

At kolleger kjenner til prosjektet, kan motvirke forskningsjuks av den type som ble avdekket i Bezwoda-saken, hvor en avdelingssjef nærmest på egen hånd gjennomførte en angivelig studie og presenterte oppsiktsvekkende resultater for høydosebehandling ved brystkreft. Bezwodas påstander førte til at Helsedepartementet valgte å sende norske pasienter til utlandet for slik behandling (12), noe som ble uaktuelt da en uavhengig gruppe gjorde et tilsyn ved Bezwodas avdeling og avdekket omfattende feilrapportering.

Våkenhet og samarbeid

Dessverre vil en forhåndsgodkjenning ikke være noen garanti mot en meget alvorlig form for juks som er vanskeligere å oppdage – nemlig at man manipulerer med data hos enkelte pasienter, mens man ellers har gjennomført og rapportert studien på riktig måte. Ett eksempel på dette er forskningsjukset til Scott Reuben, som fabrikkerte data i studier av postoperative smerter (11, 13). Slike enkeltmanipulasjoner kan være at man lar være å rapportere om den ene alvorlige bivirkningen, eller at man justerer måleverdiene hos en håndfull pasienter i en forsøksgruppe slik at en ikke-signifikant tendens fremstår som signifikant, med p-verdi under det magiske 0,05-mantraet.

Som fagfellevurderer kan man oppleve at et manus man har vurdert og avslått for ett tidsskrift, kommer til et nytt tidsskrift med mistenkelige justeringer av metode og resultat. For å unngå denne typen juks er det viktig at tidsskriftredaksjonene samarbeider om «mistenkelige» artikler og at fagfeller er kritiske når resultater og statistikk synes å være litt for gode til å være sanne. I Boldts tilfelle var det våkne lesere med ekspertise på metodologien som ikke fikk data til å stemme og slo alarm. I Norge kjenner vi Sudbø-saken, hvor forskerkolleger som leste artikkelen oppdaget at forfatteren hevdet å ha brukt et pasientregister som ikke var operativt (14).

I enkelte tidsskrifter har redaksjonen begynt konsekvent å kommunisere (via e-post) ikke bare med kontaktforfatteren, men med alle forfatterne. Dette kan være nyttig for å motvirke forskningsfusk. Vi kunne videre ønske at noe av kontrollressursene som brukes i forkant av en studie, heller ble brukt til uanmeldte kontroller under den pågående datainnsamlingen for å sjekke ut at studien virkelig er under utføring, at protokollen følges, at dataene som registreres er gyldige og at dataene som legges inn ikke kan manipuleres i ettertid.

Transparens

Vi kjenner ennå ikke det fulle omfanget av Boldts juks, om det har skadet pasienter eller hvorvidt retningslinjene for bruk av hydroksyetylstivelse bør endres. Det vil kreve mye ressurser å gå gjennom disse spørsmålene. Saken setter kunnskapsbasert praksis og klinisk forskning i et uheldig lys. Det vi kan lære av den, er at sunn skepsis er av det gode. Forskning må skje i åpenhet – med nødvendige godkjenninger og involvering av nærmiljøet, og gjerne med mer kontroll under selve gjennomføringen. Samtidig er det viktig med kritisk og saklig vurdering i ettertid, fra medforfattere, tidsskrifter og lesere.