Flere gutter og menn som får kreft, overlever sykdommen og lever deretter verdifulle liv. Hos barn under 18 år er leukemi, lymfomer og tumorer i sentralnervesystemet de hyppigst forekommende kreftformer. I aldersgruppen 19 – 30 år utgjør tumorer i de mannlige kjønnsorganer om lag en firedel av alle krefttilfeller, etterfulgt av lymfomer, leukemi og tumorer i sentralnervesystemet (Tini van Dijk, Kreftregisteret, personlig meddelelse). Noen kreftbehandlinger medfører økt risiko for redusert fruktbarhet eller infertilitet, slik at unge menn i fertil alder risikerer ikke å kunne bli fedre når de er blitt friske. For noen av disse pasientene kan fertilitetsbevarende behandling være en mulighet for å redusere denne risikoen.
I denne artikkelen gis det en oversikt over infertilitetsrisikoen hos gutter og unge menn etter kreftbehandling og over aktuelle og fremtidige fertilitetsbevarende behandlingsmetoder. Formålet er at leger som er involvert i oppfølging av slike pasienter, skal være i stand til å gi god informasjon til pasient og pårørende.
Materiale og metode
Artikkelen bygger på litteratursøk i de elektroniske søkebasene Medline, Pubmed og Scopus og på erfaringer fra det nordiske faglige nettverket The Nordic Network of Gonadal Preservation after Cancer Treatment in Children and Young Adults.
Mannlig fertilitet og effekt av kreftbehandling
Infertilitet er definert som fravær av oppnådd svangerskap etter mer enn ett år med regelmessig samleie uten prevensjon. I likhet med det som er tilfellet hos kvinner forutsetter fertilitet hos menn normal anatomi og normal funksjon av kjønnsorganene. Testiklene produserer spermier og kjønnshormoner, inklusive testosteron, under kontroll av gonadotropiner. Sædproduksjonen starter ved puberteten. Menn produserer sædceller fra stamceller gjennom hele sitt voksne liv i en kontinuerlig syklus som tar omtrent 70 dager (1 ).
Infertilitet hos kreftsyke menn kan forårsakes av selve sykdommen og/eller av kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling (tab 1) (2 ). Ved cancer testis og Hodgkins lymfom kan det være nedsatt sædkvalitet og DNA-skade i spermiene allerede før kreftbehandlingen starter (3 ). Forbigående infertilitet fremkalt av ulike typer cytostatika kan vare flere år etter avsluttet behandling. Varig infertilitet forekommer oftest etter høye doser cytostatikabehandling (alkylerende cytostatika), etter strålebehandling mot testiklene i doser på > 1,2 Gy og etter helkroppsbestråling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon (4 ). Kjemoterapi og stråleterapi påvirker både sertolicellene og leydigcellene i testiklene, men germinalepitelet er mer utsatt for celleskade enn leydigcellene, slik at infertilitet er en hyppigere bivirkning enn endokrin hypogonadisme. Strålebehandling mot sentralnervesystemet med doser ≥ 40 Gy kan resultere i hypogonadotrop hypogonadisme. Kreftbehandling kan skade nerver og blodforsyning i bekkenet, noe som kan gi problemer med ejakulasjon og/eller ereksjon.
Tabell 1 Risiko for azoospermi av kreftbehandling (2)
Risiko
Behandling
Høy risiko
Helkroppsbestråling
Strålebehandling av testikler ≥ 2,5 Gy menn, ≥ 6 Gy prepubertale gutter
Alkylerende kjemoterapi (bl.a cyklofosfamid ≥ 7,5 g/m²
Høydose kjemoterapi med stamcellestøtte (HMAS)
Protokoller ved behandling av lymfom som inneholder procarbazin: BEACOPP¹, cyklofosfamid, vinkristin, procarbazin, prednison-dacarbacin (COPP), nitrogenmustard, vinkristin, procarbacin, prednison (MOPP)
Bestråling av hjernen ≥ 40 Gy
Intermediær risiko
Bleomycin, etoposid, cisplatin (BEP) ved testikkelkreft
Cisplatin
Cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison (CHOP)
Karboplatin < 2 g/m²
Lav risiko
Doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dacarbacin (ABVD)
Vinkristin, etoposid, prednison, doksorubicin (OEPA)
Strålebehandling av testikler 0,2 – 0,7 Gy
[i]
Hos enkelte menn er det dokumentert tilbakegang til normal testikkelfunksjon etter strålebehandling og ulik kjemoterapi flere år etter avsluttet behandling, avhengig av dose og type behandling (tab 1). Som hos kvinner er skjerming av gonadene under strålebehandling derfor vanlig praksis. Når det gjelder gutter, vil noen alvorlige benigne sykdommer, for eksempel aplastisk anemi, talassemi, sigdcelleanemier, langerhanscellehistiocytose, hemofagocytisk lymfohistiocytose, Wegeners granulomatose og Klinefelters syndrom, også kunne medføre infertilitet på grunn av selve sykdommen eller på grunn av gonadotoksisk behandling for grunnsykdommen. For disse pasientene kan fertilitetsbevarende behandling også være aktuelt, men per i dag tilbys dette kun dem som får gonadotoksisk behandling for sin grunnsykdom.
All fertilitetsbehandling i Norge reguleres av bioteknologiloven (5 ). For mange unge kreftoverlevere er fertilitetsbevaring et viktig tema (6 ). Flere studier har vist at det å la være å diskutere negative effekter av kreftbehandling, kan resultere i økt emosjonelt stress og nedsatt livskvalitet etter remisjon (7 ).
Fertilitetsbevarende behandling bør alltid vurderes for gutter og unge mannlige kreftpasienter som skal gjennomgå kreftbehandling (8 ), og pasienter må få tydelig informasjon om mulige bivirkninger av terapien, inkludert fertilitetsrelaterte temaer. I figur 1 og figur 2 er det oversikt over fertilitetsbevarende behandling for gutter og unge menn.
Figur 1 Skjematisk oversikt over fertilitetsbevarende metoder for prepubertale gutter og menn som ikke produserer sædprøver
Figur 2 Skjematisk oversikt over fertilitetsbevarende metoder for voksne menn som produserer sædprøver
Kryopreservering av sæd
Det foreligger et standardisert fertilitetsbevarende tilbud for menn og postpubertale gutter. Nedfrysing av sæd er i dag en veletablert prosedyre ved fem klinikker i Norge (Tromsø, Trondheim, Bergen, Haugesund og Oslo). Behandlende lege bør derfor diskutere muligheten for sædnedfrysing med pasienten. Dette er en enkel prosedyre og bør alltid anbefales, også der kreftbehandlingen allerede er igangsatt.
Spermatogenesen hos menn tar omtrent 70 dager, og negative effekter vil sannsynligvis ikke bli observert før flere uker etter start av kjemoterapi. Imidlertid er det rapportert om høyere risiko for DNA-skader i spermier som er ejakulert og lagret etter at cytotoksisk behandling er påbegynt (9 , 10 ), og langtidsoppfølging av barn av disse pasientene er derfor nødvendig. Pasienter med cancer testis og malignt lymfom har ofte redusert sædkvalitet allerede før start av kreftbehandlingen. Dersom det observeres spermier i ejakulatet, er det viktig å fryse ned disse, da senere behandling ved hjelp av assistert befruktning ikke krever mange levende spermier for å oppnå graviditet. Store forbedringer i kryopreserveringsteknikker og teknikker for assistert befruktning med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) har resultert i vellykkede graviditeter. Lagret sæd synes å være levedyktig i opptil 28 år (11 ).
For mange unge kan det være vanskelig å produsere en sædprøve ved masturbasjon. Testikkelvolum, ikke alder, er direkte korrelert med sædproduksjon (12 ). Ved Tanners pubertetsstadium P2 – 3 og/eller testikkelvolum > 6 ml vil sædproduksjonen med stor sannsynlighet ha kommet i gang. I de tilfeller der pasienten selv sterkt ønsker å få fryst ned spermier, men uten å lykkes med masturbasjon, er vibrasjonsstimulering av penis en mulighet som kanskje bør vurderes oftere, men alltid i samarbeid med urolog og pediater. Elektroejakulasjon kan også være et alternativ, men prosedyren krever full narkose (13 ). Inngrepet kan eventuelt utføres samtidig med andre prosedyrer, slik som innleggelse av sentralt venekateter før oppstart av kjemoterapi, uten at behandlingsoppstarten utsettes. Denne behandlingsformen er ikke i bruk for kreftpasienter i Norge.
Kryopreservering av testikkelbiopsier
Ved manglende spermier i ejakulatet (azoospermi) eller svært dårlig sædkvalitet kan biopsier fra testiklene fryses ned. Ideelt sett kan testikkelvev fra prepubertale gutter fryses ned før start av kreftbehandling for så å tines opp når pasienten er friskmeldt. De lagrede stamcellene fra vevsprøvene blir retransplantert til pasientens egen testikkel, hvor de modnes. Prosedyrene er etablert i Sverige, men bioteknologiloven setter begrensninger for etablering av metoden for kreftpasienter i Norge (14 ). Fra vevsprøvene er det mulig å isolere udifferensierte mannlige kjønnsceller (stamceller) som egner seg for videre dyrking. Xenotransplantasjon eller videre dyrking av mannlige kjønnsceller i laboratoriet kan være nødvendig når det gjelder pasienter med økt risiko for metastasering, men dette er i dag ikke aktuell behandling (15 – 17 ).
De nordiske landene vurderer muligheter for å sentralisere kryopreservering av testikkelbiopsier fra de få prepubertale guttene som er for unge til å produsere sædprøver. Det er en stor fordel å sentralisere denne type samarbeid for utvikling av klinisk behandling, da det i dag ikke finnes noe fertilitetsbevarende tilbud for denne pasientgruppen (18 ) (Petersen C, Jahnukainen K, Rechnitzer C et al. Nordic recommendations on fertility preservation in boys and young men. Abstrakt til International Society of Paediatric Oncology, SIOP 2011).
Etiske og juridiske aspekter
I likhet med de fertilitetsbevarende tilbud til jenter og unge kvinner anses de fleste fertilitetsbevarende metodene for gutter og unge menn, med unntak av nedfrysing av sæd, som eksperimentelle. Praktiske, etiske og juridisk dilemmaer bør løses før behandlingsstart. Biopsering av testikkelen er en invasiv prosedyre, og fordeler og ulemper må veies opp mot hverandre.
I en belgisk studie er det beskrevet et tilbud for prepubertale gutter med nedfrysing av testikkelvev før oppstart av kreftbehandling. Over 90 % av disse pasientene og deres foreldre sa ja til tilbudet og anså dette som positivt (19 ). Tverrfaglig tilnærming er ofte nødvendig. Ønsket om et fullverdig liv med fertiliteten i behold er svært viktig for mange unge langtidsoverlevere etter kreft.
Konklusjon
Nedfrysing av sæd før kreftbehandling er standard når det gjelder postpubertale gutter og voksne menn med kreft. Kryopreservering av testikkelbiopsier og videre dyrking eller transplantasjon av mannlige kjønnsceller er fortsatt å betrakte som eksperimentelle metoder. Det pågår et utstrakt nordisk samarbeid på dette området.
