Livslang behandling med immundempende legemidler er nødvendig etter organtransplantasjon for å forebygge avstøtningsepisoder og bevare transplantatet. Et vedlikeholdsregime består ofte av en kalsineurinhemmer (CNI – ciklosporin eller takrolimus), prednisolon og mykofenolat. De nyere «mammalian target of rapamycin»-inhibitorene (mTORi), sirolimus og everolimus, kombineres også i enkelte tilfeller med ovenfornevnte legemidler.
I transplantasjonssammenheng er det etablert terapeutiske konsentrasjonsområder for CNI, mTORi og til dels for mykofenolat (1). Behandlingsprotokoller angir optimale legemiddelkonsentrasjoner i spesifikke tidsintervaller etter transplantasjon. Det vanligste når det gjelder CNI, mTORi og mykofenolat, er å måle konsentrasjonen i blod eller plasma helt i slutten av doseintervallet, like før neste dose inntas. Hyppige konsentrasjonsmålinger, spesielt i tidlig fase etter transplantasjonen, er nødvendig for å tilpasse doseringen hos den enkelte pasient.
En legemiddelinteraksjon innebærer at ett legemiddels effekt eller toksisitet endres som følge av samtidig bruk av et annet legemiddel (eller stoff). De fleste immundempende legemidlene har smale terapeutiske konsentrasjonsområder. Derfor vil deres effekt potensielt være sårbar for legemiddelinteraksjoner. I denne artikkelen gir vi en beskrivelse av legemiddelinteraksjoner som kan ha betydning for den kliniske effekten av immundempende behandling. Primært vil dette ha betydning etter organtransplantasjon, men det gjelder også ved bruk av disse legemidlene ved andre tilstander som stamcelletransplantasjon, revmatoid artritt, psoriasis og systemisk lupus erythematosus.
Materiale og metode
Grunnlaget for artikkelen er et litteratursøk i databasen PubMed og forfatternes vitenskapelige og kliniske erfaring vedrørende legemiddelinteraksjoner og immunsuppresjon. Referansene inkluderer studier i populasjoner av transplanterte pasienter, andre pasientgrupper og friske frivillige samt kasusrapporter og oversiktsartikler.
Kalsineurinhemmere og mTOR-hemmere
Ciklosporin og takrolimus hemmer fosfatasen kalsineurin og reduserer dermed produksjonen av interleukin-2, som er viktig for aktivering av T-lymfocytter (2). Sirolimus og everolimus hemmer kinaseaktiviteten til mTOR-kompleks 1 slik at proliferasjonen av aktiverte lymfocytter bremses (3).
Både CNI og mTORi metaboliseres i stor grad av cytokrom P-450 (CYP) 3A4 i tarm og lever (4). I tillegg transporteres de ut via efflukspumpen P-glykoprotein (P-gp), som blant annet finnes i tarm, lever og nyrer (5). Legemidler som hemmer CYP3A4 og/eller P-gp, reduserer metabolisme og utskilling av CNI og mTORi og vil dermed gi økt konsentrasjon av disse. På den annen side kan enkelte legemidler indusere mengden CYP3A4 og/eller P-gp via transkripsjonell aktivering, noe som resulterer i økt eliminasjon og følgende reduserte nivåer av CNI og mTORi. Substanser som hemmer eller induserer CYP3A4 og P-gp vil i mange tilfeller ha effekter på dem begge (6). Aktuelle hemmere og induktorer av CYP3A4 og P-gp er vist i tabell 1 (4, 6 – 21).
|
Tabell 1 Interaksjoner med kalsineurinhemmere, mTOR-hemmere og kortikosteroider. Høy grad av forsiktighet må utvises i forbindelse med interaksjonene. Tabellen gir ikke en fullstendig oversikt over alle relevante interaksjoner. Referanser i parentes
|
|
Legemidler som øker konsentrasjonen av:
ciklosporin, takrolimus
sirolimus, everolimus
metylprednisolon
(hemmere av CYP3A4 og/eller P-gp)
|
|
Legemidler som reduserer konsentrasjonen av:
ciklosporin, takrolimus
sirolimus, everolimus
metylprednisolon, prednisolon
(induktorer av CYP3A4 og/eller P-gp)
|
|
Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol (4, 6 – 12)
|
|
Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin (7)
|
|
|
Rifampicin (6, 7, 10)
|
|
Erytromycin, klaritromycin (6 – 10, 13, 14)
|
|
|
|
|
Johannesurt (Hypericum perforatum)¹ (6)
|
|
Diltiazem, verapamil (6 – 10, 15 – 18)
|
|
|
|
Indinavir, ritonavir (6, 8)
|
|
|
|
Grapefruktjuice² (8, 9)
|
|
|
|
Ciklosporin ⇒ økt systemisk nivå av sirolimus og everolimus (10, 19)
|
|
Orlistat ⇒ redusert absorpsjon og systemisk nivå av ciklosporin³ (20)
|
|
Sirolimus, everolimus ⇒ økt lokalt nivå av ciklosporin og takrolimus i nyrevev kan gi økt nefrotoksisitet (21)
|
|
|
|
[i]
|
Kraftige interaksjoner er rapportert i forbindelse med peroral bruk av soppmidlene ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol. Disse legemidlene hemmer CYP3A4, og enkelte hemmer også P-gp. Interaksjonen er raskt innsettende og graden vil kunne være initialt økende, mens den ofte opphører en til to uker etter seponering (4, 22). Soppmidlene øker CNI-konsentrasjonen i blodet i gjennomsnitt 2 – 3 ganger (4). Interaksjonsgraden varierer mellom individer og mellom de ulike azolforbindelsene, i tillegg er den doseavhengig (4). Ekstreme nivåøkninger av CNI og mTORi kan forekomme, spesielt ved bruk av vorikonazol, hvor det foreligger rapporter på 10 – 20 ganger økte nivåer av takrolimus hos enkeltindivider (22, 23). For sirolimus og everolimus kan man forvente 5 – 15 ganger økte nivåer dersom azoler tas i bruk (4, 24).
Antibiotikaene erytromycin og klaritromycin hemmer både CYP3A4 og P-gp (6, 8), og man bør utvise stor forsiktighet dersom disse makrolidene kombineres med CNI eller mTORi. Påpasselighet bør også utvises ved azitromycinbehandling, siden det her finnes rapporter på moderate økninger av nivåene av takrolimus og everolimus (25, 26).
Kalsiumantagonistene diltiazem og verapamil hemmer også CYP3A4 og P-gp og kan forårsake betydelig forhøyede konsentrasjoner av CNI og mTORi (9, 15 – 17). På en annen side kan enkelte kalsiumantagonister (f.eks. nifedipin) påvirke nyrefunksjonen positivt hos nyretransplanterte som har høyt blodtrykk og bruker ciklosporin (27). Dette skyldes at kalsiumantagonistens vasodilaterende effekt motvirker den vasokonstriksjonen i nyrene som ciklosporin forårsaker (21).
Ved samtidig bruk av CNI og mTORi kan enkelte av disse legemidlene interagere med hverandre via CYP3A4 og P-gp. Ciklosporin gir 2 – 3 ganger økte nivåer av sirolimus og everolimus når legemidlene kombineres peroralt (10, 19). Det er også holdepunkter for at mTORi forsterker de nefrotoksiske effektene av CNI. Denne interaksjonen forekommer tilsynelatende uten direkte relasjon til systemiske legemiddelnivåer. En teori som er underbygd av in vitro-modeller, er at mTORi øker den lokale eksponeringen av CNI i nyrevev. Dette kan skyldes at legemidlene konkurrerer om å bli pumpet ut av cellene via P-gp (21, 28).
Mykofenolat
Mykofenolat er tilgjengelig som mykofenolatmofetil og som enterodrasjert mykofenolatnatrium. Dette legemidlet bremser proliferasjonen av aktiverte lymfocytter ved å hemme syntesen av (deoksy)guaninnukleotider (29). Aktuelle legemiddelinteraksjoner for mykofenolat er oppsummert i tabell 2 (30 – 43).
|
Tabell 2 Interaksjoner med mykofenolat. Høy grad av forsiktighet må utvises i forbindelse med interaksjonene. Tabellen gir ikke en fullstendig oversikt over alle relevante interaksjoner. De oppgitte interaksjonene er rapportert ved bruk av mykofenolatmofetil. Enterohepatisk sirkulasjon (EHC), arealet under konsentrasjon-tids-kurven (AUC), konsentrasjon like før neste dose (C₀), maksimumskonsentrasjon (Cmaks). Referanser i parentes
|
|
Interagerende legemidler
|
Mekanisme
|
Mykofenolat
Total plasmakonsentrasjon
|
|
Ciklosporin
|
Redusert EHC
|
AUC ↓ 30 – 40 %, C₀ ↓ ca. 60 % (30 – 32)
|
|
Lansoprazol, pantoprazol
|
Assosiert med redusert absorpsjon
|
AUC ↓ 30 – 40 %, Cmaks ↓ 30 – 80 % (33 – 35)
|
|
Rifampicin
|
Økt metabolisme
|
AUC ↓ ca. 20 % (36)
Kasus, n = 1: AUC ↓ ca. 70 % (37)
|
|
Valproinsyre
|
Mulig fortrengning fra albumin og følgende økt eliminasjon
|
Kasus, n = 3: AUC ↓ 30 – 60 % (38)
|
|
Gallesyrebindere som kolestyramin
|
Redusert EHC
|
AUC ↓ 10 – 60 % (39)
|
|
Sevelamer
|
Assosiert med redusert absorpsjon
|
AUC ↓ ca. 25 %, Cmaks ↓ ca. 30 % (40)
|
|
Metronidazol, tobramycin +cefuroksim
|
Redusert EHC
|
AUC ↓ 20 – 30 % (41, 42)
|
|
Ciprofloksacin
|
Redusert EHC
|
Kasus, n = 1: AUC ↓ ca. 60 % (43)
|
Mykofenolat gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon (39). Den inaktive hovedmetabolitten mykofenolatglukuronid skilles ut i gallen og spaltes av bakterielle glukuronidaser i tarmen slik at mykofenolat kan tas opp på nytt. Ciklosporin, gallesyrebindere og enkelte antibiotika reduserer nivået av mykofenolat ved å hindre legemidlets enterohepatiske sirkulasjon (30 – 32, 39, 41 – 43).
Protonpumpehemmerne lansoprazol og pantoprazol reduserer mykofenolats biotilgjengelighet (33 – 35). Dette er dokumentert ved bruk av mykofenolatmofetil. Interaksjonen kan skyldes redusert absorpsjon i relasjon til protonpumpehemmernes effekt på pH i ventrikkelen. En nylig publisert studie indikerer at pantoprazol ikke påvirker mykofenolat dersom enterodrasjert mykofenolatnatrium brukes (44). Også antacider (aluminium-/magnesiumhydroksid) kan føre til noe redusert absorpsjon av mykofenolat (45).
Kasusrapporter av nyretransplanterte indikerer at epilepsimidlet valproinsyre reduserer totalkonsentrasjonen av mykofenolat (38). En årsakshypotese er at valproinsyre fortrenger mykofenolat fra albumin og dermed gjør mer mykofenolat tilgjengelig for metabolisme. Det er ikke kjent hvordan det frie (albuminubundne) konsentrasjonsnivået av mykofenolat påvirkes under interaksjonen.
Det er også rapportert at tuberkulostatisk behandling med rifampicin medfører redusert mykofenolatnivå (36, 37). Rifampicin induserer uttrykket av glukuronosyltransferaser slik at glukuronideringen av mykofenolat øker (36, 46).
Kortikosteroider
Prednisolon og metylprednisolon virker immundempende ved å regulere genuttrykket av en rekke faktorer (cytokiner, kjemokiner m.m.) som kontrollerer immuncellenes status (47).
Hemmere av CYP3A4 og/eller P-gp vil kunne øke plasmakonsentrasjonen av metylprednisolon. Prednisolon blir tilsynelatende i mindre grad påvirket av slike hemmere (11 – 14, 18).
Legemidler som induserer mengden CYP3A4 og/eller P-gp, har potensial til å redusere plasmakonsentrasjonen av både prednisolon og metylprednisolon. Effekten er imidlertid kraftigst på metylprednisolon (48).
Aktuelle hemmere og induktorer av CYP3A4 og/eller P-gp fremgår av tabell 1.
Vurdering og håndtering av interaksjoner
Når er en legemiddelinteraksjon klinisk relevant? Hva kan man gjøre for å minimere den potensielle risikoen knyttet til en legemiddelinteraksjon? For å kunne forutsi om en farmakokinetisk interaksjon vil innebære risiko for terapisvikt eller toksisitet må man ha kunnskap om den forventede størrelsen på endringen av legemiddelnivået. Samtidig må man kunne anslå hvor stor nivåendring som skal til for å gi økt risiko hos den aktuelle pasienten. Da må bredden på det terapeutiske området være kjent og man må vite hvor i området pasientens legemiddelnivå ligger før interaksjonen inntreffer. Det er vanlig å anta at legemiddelnivåer utenfor det dokumenterte terapeutiske området medfører forhøyet risiko, selv om under-/overskridelsesgrad og individuell ømfintlighet sannsynligvis også spiller inn.
De prosentvise endringene av legemiddelnivåer som oppgis i litteraturen, kan være en god pekepinn på hva man kan forvente ved spesifikke interaksjoner. Man bør likevel være oppmerksom på at man da gjerne forholder seg til gjennomsnittlig endring i en studiepopulasjon (ofte friske frivillige). Det kan også være data fra kasusrapporter som i flere tilfeller er basert på ekstreme observasjoner. Man bør ta høyde for at interaksjonsgraden kan være doseavhengig og at den varierer mellom individer. Vår skjønnsmessige vurdering er at man bør være oppmerksom på farmakokinetiske interaksjoner som kan forårsake mer enn ca. 25 % endring av legemiddelnivået. Slike endringer vil ofte medføre legemiddelkonsentrasjoner utenfor optimalt område og dermed øke sannsynligheten for klinisk relevant under- eller overeksponering. Ved større endringer bør man vurdere tiltak for å minimere effekten av interaksjonene. Det er likevel viktig å se observerte nivåendringer i sammenheng med den anvendte målemetodens presisjon og pasientens farmakokinetiske dag-til-dag-variasjon.
Når et legemiddel introduseres, seponeres eller dosejusteres betydelig, bør man vurdere om dette kan påvirke den etablerte immundempende behandlingen. Dersom en klinisk relevant interaksjon forventes å inntreffe, kan man se etter likeverdige behandlingsalternativer uten kjent interaksjon. Dersom interaksjonen er uunngåelig, vil det i tillegg til å overvåke det kliniske bildet også være hensiktsmessig å følge ekstra nøye med på blodnivået av det aktuelle immundempende legemidlet. Hyppig monitorering av legemiddelnivået før, under og etter interaksjonsperioden kan brukes til å vurdere behovet for dosejusteringer. I tillegg kan det i enkelte situasjoner være aktuelt å justere dosen av det immundempende legemidlet parallelt med legemiddelintervensjonen. Det er da viktig å ha detaljert forhåndskunnskap om forventet interaksjonsgrad og sørge for tett overvåking av legemiddelnivået hos den aktuelle pasienten. Som regel kan man anta proporsjonalitet mellom dose og blodkonsentrasjon hos den enkelte pasient. Eksempelvis vil en interaksjon som medfører doblet legemiddelnivå kunne korrigeres med en halvering av dosen. Supplementære strategier kan være å gjøre doseringen av de interagerende legemidlene atskilt i tid eller anvende en alternativ administreringsvei (f.eks. intravenøs administrering dersom legemiddelinteraksjonen er relatert til absorpsjon fra tarm).
Uavhengig av hvilken strategi som velges for å minimere interaksjonseffekten, og forutsatt at analyse av aktuelt immundempende legemiddel er teknisk tilgjengelig, bør man utføre hyppige målinger av legemiddelnivået og eventuelt gjøre nødvendige dosejusteringer.
