Kardiotoksiske effekter av trastuzumab

Materiale og metode

Artikkelen bygger på et skjønnsmessig utvalg av artikler etter litteratursøk. De store kliniske studiene er gjenomgått. Likeledes har man studert norske og internasjonale retningslinjer for behandling med trastuzumab.

Antrasykliner og trastuzumab kan gi hjertesvikt

Antrasykliner har i forskjellige kombinasjonskurer i over 30 år vært med i førstelinjebehandlingen av brystkreft. Den doseavhengige kardiotoksiske effekten av antrasykliner har lenge vært kjent (6, 7), og relateres til stoffenes evne til å generere frie radikaler (8). Med innføring av trastuzumab var intensjonen å angripe spesifikt de HER2-reseptorpositive cancercellene. Kardiotoksiske effekter av trastuzumab var ikke kjent fra fase II-studiene (9, 10). I 2001 ble en avgjørende registreringsstudie publisert på behandling av metastatisk brystkreft med kombinasjonen doksorubicin/cyklofosfamid pluss trastuzumab eller placebo. Overlevelsesdata i studien var gunstige ved trastuzumab, med en median forlenget overlevelse på 4,8 måneder innenfor en to års observasjonsperiode. Blant pasientene som fikk kombinasjonen av trastuzumab og doksorubicin/cyklofosfamid, utviklet imidlertid 27 % tegn til hjertesvikt. 16 % fikk alvorlig invalidiserende hjertesvikt (NYHA III-IV) (2), og fatal hjertesvikt ble rapportert. Hjertesvikt som bivirkning kunne således hos enkelte bli så alvorlig at den overskygget de gunstige effektene av trastuzumab (11). Denne observasjonen førte til bred forskning som har gitt kunnskap om årsak til utvikling av hjertesvikt, samt om hvordan denne bivirkningen kan forebygges og behandles.

HER2-reseptoren tilhører klassen for «epidermal growth factor reseptors», som i større eller mindre grad finnes på de fleste celletyper. Kardiomyocyttene er relativt rikelig utstyrt med HER2-reseptorer. Når hjertet eksponeres for antrasykliner, vil signalveier som fører til død av kardiomyocyttene aktiveres. Som en motreaksjon for å holde liv i kardiomyocyttene, aktiveres signalisering fra blant annet HER2/HER4-dimeren. Dette signalet blokkeres av trastuzumab, noe som kan føre til at den kardiotoksiske effekten av antrasykliner forsterkes (12).

Hvordan forebygge og håndtere hjertesvikt ved trastuzumabbehandling

Den nevnte registreringsstudien viste at kombinasjonen doksorubicin/cyklofosfamid og trastuzumab, ikke skal benyttes samtidig (2). Da de monoklonale antistoffene har lang halveringstid i blod, må man ifølge produktomtalen vente opptil seks måneder med å bruke antrasykliner dersom trastusumab er gitt først (13), men dette er i ferd med å mykes noe opp.

På grunnlag av flere store studier ble det utarbeidet anbefalinger for regelmessig kontroll av hjertefunksjonen hos pasientene som får trastuzumab (14). En analog algoritme anbefales av Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) (fig 1) (15). I disse kontrollene inngår sykehistorie, klinisk undersøkelse samt en ekkokardiografisk undersøkelse eller en nukleærmedisinsk bestemmelse (GTSPECT eller MUGA) av ejeksjonsfraksjonen. De nukleærmedisinske metoder og ekkokardiografi ansees som tilnærmet likeverdige metoder for kontroll av ejeksjonsfraksjon (14). Ekkokardiografi kan i tillegg gi informasjon om andre patologiske forhold, eksempelvis om pasienten på forhånd har nedsatt ejeksjonsfraksjon på grunn av klaffesykdom eller gjennomgått infarkt. Beslutningsparameter for videre behandling eller stopp i behandlingen er ejeksjonsfraksjonen, hos de pasientene som ikke har symptomer. I litteraturen beskrives imidlertid også tilfeller av klinisk alvorlig diastolisk hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (16).

Figur 1  Beslutningsalgoritme ved kontroll av ejeksjonsfraksjonen hos pasienter som behandles med trastuzumab. Tallene angir beslutningsgrenser for venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (forkortet LVEF) i prosent. Omarbeidet og gjengitt med tillatelse fra NBCG (15)

Det foreligger opplysninger om risikoen for hjertesvikt relatert til mange ulike behandlingsprotokoller (16). I HERA-studien ble utført kirurgi, fulgt av minimum fire cellegiftskurer inklusive antrasykliner og deretter trastuzumab i 12 måneder. Dette ga en risiko for utvikling av symptomatisk hjertesvikt på 1,9 %, mens 5,1 % måtte avslutte trastuzumabbehandlingen relatert til kardiale problemer (17). Den aktuelle pasienten hadde fra tidligere ikke myokardinfarkt, klaffefeil eller kardiomyopati.

I praksis vil risikoprofil og risikovurdering ofte være annerledes hos pasienter med residiv og metastatisk sykdom. Pasienter med residiv er eldre og har fått cytostatika før. Det er dokumentert at høy alder, hypertensjon, og høy kroppsmasseindeks (BMI) er risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt under antrasyklinbehandling (7). Ved trastuzumabbehandling antas risikoen for utvikling av hjertesvikt å være økt ved tidligere koronarsykdom, klaffesykdom, diabetes eller antrasyklinbehandling (18). Pasienter med metastaser kan få langvarig behandling med trastuzumab. Endring i ejeksjonsfraksjon ble i en slik kohort observert hos 28 % av de undersøkte. I samme undersøkelse ble trastuzumab-behandlingen midlertidig stoppet hos 15 % av pasientene, men kunne gjenopptas under nøye overvåkning hos de fleste. Bare 3 % av pasientene måtte avslutte behandlingen med trastuzumab (18).

Myokardskademarkørene troponin T og troponin I viser en tidlig stigning etter hver injeksjon med trastuzumab hos de pasientene som etter hvert utvikler hjertesvikt (19). Bruk av troponiner for overvåkning av brystkreftpasienter inngår imidlertid ikke i dagens anbefalinger.

Ved fall i ejeksjonsfraksjon under 44 % skal det umiddelbart tas en pause i behandlingen med trastuzumab (14, 18). Likeledes må man også ta pause hvis ejeksjonsfraksjonen har falt mer enn 10 %, og målingen viser 45 – 49 %. Mange pasienter vil da få en gradvis bedring av ejeksjonsfraksjonen og regress av hjertesviktsymptomer (14, 18, 20, 21). Langtidsoppfølging av pasientene som utviklet hjertesvikt viser at ca. 80 % gjenvinner sin tidligere kardiale funksjon (22, 23). Det britiske United Kingdom National Cancer Research Institute anbefaler å gi betablokker og ACE-hemmer ved tegn til utvikling av hjertesvikt (14). Internasjonalt er det imidlertid ikke enighet om dette, med mindre pasientene har symptomer på hjertesvikt. Studier viser at pasienter som er betablokkert eller blir behandlet med ACE-hemmer har mindre risiko for å utvikle hjertesvikt (24, 25). Profylaktisk behandling antas derfor å ha effekt, men anbefales ikke hos normotensive, av frykt for å maskere symptomer. For hypertonikere anbefales det at ACE-hemmer inngår i behandlingsregimet (14).

Diskusjon

Behandling med trastuzumab hos pasienter med HER2-positive tumorer er en viktig forbedring i brystkreftbehandlingen som krever gode rutiner, årvåkenhet og tverrfaglig samarbeid. Preeksisterende hjertesykdom må identifiseres før oppstart med cytostatika, for eventuelt alternativt regime, og pasientene må kontrolleres regelmessig. Erfaringer viser at enhver tidligere myokardskade, også forbigående, disponerer for utvikling av denne typen hjertesvikt. Dette gjelder for eksempel ved post partum-kardiomyopati eller gjennomgått virusmyokarditt med forbigående lav ejeksjonsfraksjon. Stadig flere kardiologer får henvist trastuzumabbehandlede pasienter til kontroll. Kardiologen kan konsentrere seg om måling av ejeksjonsfraksjon og vurdering av hjertets globale pumpefunksjon. Kontrollalgoritmen for stopp og gjenoppstart av tratuzumabbehandling er imidlertid svært detaljert, ned mot grensen for metodenes nøyaktighet. En spesiell utfordring oppstår derfor når pasienter behandles ved to sykehus med ulike kontrollmetoder, eksempelvis MUGA og ekkokardiografi, da de to metodene har litt ulike måleverdier.

Antrasykliner kan, selv i anbefalte doser, gi kardiotoksiske effekter som manifesterer seg 5 – 20 år etter at dosen er gitt. Om trastuzumab vil kunne gi slike senbivirkninger er ukjent, men muligheten er til stede. Enkelte pasienter med metastatisk sykdom får trastuzumab regelmessig i over fem år. Hvilken effekt langtidsbehandling og akkumulert dose vil ha på hjertet er ikke klarlagt, og utfordringen er økende i takt med økt langtidsbruk av trastuzumab.

Konklusjon

Innføring av trastuzumab i standard behandling av HER2-positiv brystkreft representerer et stort fremskitt, både i adjuvant behandling og i behandling av metastatisk sykdom. Utvikling av hjertesvikt under pågående behandling med trastuzumab er en alvorlig komplikasjon. Fenomenet ses hos ca. 5 % ved adjuvant behandling, hvis risikofaktorer for hjertesvikt ikke foreligger (17, 20). Ved metastatisk sykdom er komplikasjonen hyppigere.

Det er viktig at risikopasienter identifiseres og at pasientgruppen følges med bestemmelse av ejeksjonsfraksjonen hver tredje måned. Kontrollene kan gjennomføres ekkokardiografisk av kardiolog eller ved nukleærmedisinsk undersøkelse (MUGA). Ved fall i ejeksjonsfraksjon under 44 %, må det tas pause i trastuzumabbehandlingen. Hvis ejeksjonsfraksjonen har falt mer enn 10 %, må man også ta pause ved verdier 45 – 49 %. Konvensjonell behandling for hjertesvikt/ventrikkeldysfunksjon med ACE-hemmer og betablokker kan initieres ved symptomer, eller mangel på bedring av ejeksjonsfraksjon.