Forebygging av hjerte- og karsykdommer er blant legenes viktigste oppgaver. Helsedirektoratets retningslinjer vektlegger de tradisjonelle påvirkelige risikofaktorene blodtrykk, kolesterolnivå, røyking og fysisk inaktivitet (1). Nyere data tyder på at også hvilepulsen er en viktig prediktor for helse. Formålet med denne oversiktsartikkelen er å gjennomgå kunnskapsgrunnlaget for sammenhengen mellom hvilepuls og risiko for hjerte- og karsykdom og for hvilepulsens prognostiske betydning ved etablert hjerte- og karsykdom. På denne bakgrunn drøfter vi også mulige tiltak.
Kunnskapsgrunnlag
Vi har gjort emneordsøk knyttet til hvilepuls i Medline-databasen for perioden fra 1946 og ut februar 2012, med engelskspråklige tekster om «heart rate» eller «pulse», begrenset til å inkludere tekstord som «increasing», «incremental», «influence» og «resting» (3 134 treff) i kombinasjon med minst ett av søkeordene «heart failure», «myocardial ischemia», «cardiovascular mortality» og «hypertension». Søkestrengen fremgår av e-ramme 1.
Ramme 1
Søkestrengen i Medline-søket for perioden fra 1946 til februar 2012
Search for: limit 19 to English
Results: 509
Database: Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid MEDLINE(R) <1946 to Present>
Search Strategy:
1 Heart Rate/ (130683)
2 Pulse/ (15968)
3 exp Heart Failure/ (75401)
4 exp Myocardial Ischemia/ (325559)
5 exp Hypertension/ (193104)
6 exp Cardiovascular Diseases/mo [Mortality] (84253)
7 increasing heart rate.tw. (370)
8 increment in heart rate.tw. (38)
9 increment in heart rate.tw. (38)
10 influence of heart rate.tw. (337)
11 «heart rate and cardiovascular disease».tw. (15)
12 rest heart rate.tw. (100)
13 resting heart rate.tw. (2135)
14 rest pulse.tw. (6)
15 resting pulse.tw. (186)
16 1 or 2 (144231)
17 3 or 4 or 5 or 6 (604422)
18 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 (3134)
19 16 and 17 and 18 (547)
20 limit 19 to english (509)
Fra 509 treff vurderte vi sammendragene og fant i alt 102 store epidemiologiske studer, klinisk kontrollerte behandlingsstudier og oversiktsartikler. Disse artiklene danner det epidemiologiske kunnskapsgrunnlaget, sammen med en artikkel publisert før 1946 (identifisert i en referanseliste). Vi omtaler funn fra de 14 artiklene vi vurderte som de mest sentrale.
Hvilepuls og livslengde
Blant pattedyr er det stor variasjon i pulsfrekvensen. Små dyr har høy hvilepuls og kort livslengde, mens store dyr har lav puls og lever lenge. Levine påviste en semilogaritmisk invers sammenheng mellom hvilepuls og levetid hos pattedyr (fig 1) (2). Mennesket avviker sterkt fra denne lineære kurven. En hvilepuls på 75 slag/min skulle tilsi en levealder på rundt 40 år, noe som stemmer for prehistoriske folk. Gjennom de siste 200 år har levealderen økt kraftig, og 200 år er kort tid i evolusjonsbiologisk perspektiv.
Figur 1 Invers log-lineær sammenheng mellom hvilepuls og livslengde blant pattedyr og mennesker. Omarbeidet fra Levine med tillatelse (2)
Også for mennesker er det vist sammenheng mellom hvilepuls og livslengde. Friske voksne har normalt en hvilepuls på 50 – 80 slag/min. Mennesker med dårlig fysisk form kan ha en hvilepuls på opp mot 100 slag/min, veltrente ned mot 30 slag/min. Levy og medarbeidere fant allerede i 1945 at en hvilepuls > 100 slag/min var assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom og død (3). Dette ble bekreftet og gjaldt også totaldødelighet i epidemiologiske studier i Chicago og i Framingham-studiens kohort. Alle disse populasjonene var friske ved inklusjon (4, 5). Høyere hvilepuls var assosiert med økt kardiovaskulær mortalitet hos begge kjønn, men tydeligst hos menn, der gruppen med puls > 75 slag/min hadde 50 % høyere mortalitet (5). En stor kohort utgående fra HUNT-studien viste nylig at en økning i hvilepulsen over en 12-årsperiode ga økt kardiovaskulær mortalitet hos begge kjønn (6). Tabell 1 gir en oversikt over disse og andre relevante studier av sammenhengen mellom hvilepuls og livslengde (3 – 8).
|
Tabell 1 Noen sentrale epidemiologiske studier med friske personer som viser hvilepulsens relasjon til mortalitet (3 – 8)
|
|
Studienavn (referanse)
|
Publiseringsår
|
Antall deltakere
|
Oppfølgingstid
|
Resultater
|
|
American Army Study (3)
|
1945
|
22 741
|
Ukjent
|
Hvilepuls >100 slag/min var assosiert med økt risiko for kardiovaskulær død hos menn
|
|
Three Chicago Studies (4)
|
1980
|
9 000
|
5 – 17 år
|
Hvilepuls var assosiert med kardiovaskulær dødelighet og totaldødelighet hos menn
|
|
Framingham Study (5)
|
1987
|
5 070
|
30 år
|
Kardiovaskulær dødelighet og totaldødelighet økte med økende hvilepuls hos begge kjønn
|
|
NHANES I Study (8)
|
1991
|
6 000
|
6 – 13 år
|
Hvilepuls > 84 slag/min var assosiert med økt kardiovaskulær dødelighet og totaldødelighet hos begge kjønn
|
|
CORDIS Study (7)
|
2000
|
3 500
|
8 år
|
Risikoen for kardiovaskulær dødelighet og totaldødelighet var mer enn doblet ved hvilepuls > 90 slag/min sammenliknet med hvilepuls < 70 slag/min. Kun menn
|
|
HUNT-studien (6)
|
2011
|
29 325
|
10 – 14 år
|
Økning i hvilepuls over 12 år fra < 70/min til > 85/min ga hasardratio 1,9 for koronar død hos begge kjønn
|
I tradisjonell risikovurdering har hjertefrekvensen vært lite vektlagt så lenge pulsen har vært under grensen for sinustakykardi (100 slag/min). Det er imidlertid ingen tydelig terskel, og i de fleste studier er det statistisk signifikant økt risiko for kardiovaskulær sykdom og død ved en hvilepuls på over 80 slag/min (3 – 8). Samvariasjonen er sterkest hos menn, og ofte, men ikke alltid, til stede hos kvinner. Det finnes ikke noen studier som viser at det er gunstig med rask hvilepuls.
Hvorfor er det bra å ha lav hvilepuls?
Hjertefrekvensen styres av det autonome nervesystem og hormoner. Et hjerte som er autonomt blokkert (atropin og β-blokade), slår ca. 100 slag/min, som også er hvilepulsen i et transplantert (denervert) hjerte. Trykk-strekk-reseptorer i sentrale kar, blodgasser og pH samt mentale forhold påvirker det autonome nervesystem og regulerer pulsen gjennom påvirkning av sinusknutecellenes fyringsfrekvens. Langsom hvilepuls avspeiler sterk vaguskontroll, og i dyreeksperimenter beskytter vagusstimulering mot arytmier (9). Flere mekanismer kan bidra i sammenhengen mellom økt hvilepuls og sykdom og død.
Selvstendig pulseffekt
Andre forhold tilsier at pulsen har selvstendig betydning. Det er skjærekrefter («shear stress») mellom blodstrømmen og endotelet i åreveggen. Langsom puls gir store slagvolumer og høye skjærekrefter, og endotelet produserer da mer vasodilaterende nitrogenoksid. Lave skjærekrefter disponerer derimot for aterosklerose (10). Aper som fikk aterogen diett, utviklet mindre koronar aterosklerose når sinusknuten ble ødelagt og de ble bradykarde (11). Hypotesen om sammenheng mellom pulsfrekvens og aterosklerose virker plausibel, men det trengs mer kunnskap.
Plakkstabilitet er relatert til hjertefrekvensen, og det er vist større progrediering av etablert koronarsykdom hos dem med > 80 hjerteslag/min (12). I dyremodeller er det vist at hjertefrekvensreduksjon stimulerer til kollateral karvekst (10).
Myokardperfusjonen skjer hovedsakelig i diastolen, som forkortes når hvilepulsen øker. Takykardi kan derfor forverre angina pectoris og øke størrelsen av et hjerteinfarkt under utvikling.
Samvariasjon med andre risikofaktorer
Hjertefrekvensen samvarierer med blodtrykket (8), og i Tromsø-undersøkelsen hadde både menn og kvinner med hvilepuls > 89 slag/min høyere ikke-HDL-kolesterolnivå og triglyseridnivåer enn de med hvilepuls < 60 slag/min (13). Det er videre foreslått at ώ-3-fettsyrenes beskyttelse av hjertet skyldes at de gir lavere hjertefrekvens og minsket fare for arytmidød. Det er ikke en antiaterosklerotisk effekt, som man tidligere trodde (14).
Hvilepuls og sykdom
Hypertensjon
Hypertensjon er multifaktorielt betinget. Allerede i 1957 viste Widimsky og medarbeidere at en gruppe unge hypertonikere hadde forhøyet hvilepuls og minuttvolum og økt sirkulerende noradrenalinnivå, men at dette ble normalisert etter autonom blokade med propanolol og atropin (15). Den hyperkinetiske sirkulasjonen anses av mange som et forstadium til hypertensjon (16). I en fransk studie hadde ubehandlede hypertonikere gjennomsnittlig 6 slag/min raskere hvilepuls enn normotensive. Sammenhengen mellom hvilepuls og hypertensjon var uavhengig av alder (17).
Prognosen ved hypertensjon synes å være dårligere ved rask hvilepuls. I Framingham-studien fant man at en pulsøkning fra 60 slag/min til 100 slag/min økte totalmortaliteten (OR 2,1 hos kvinner og 2,2 hos menn) og den kardiovaskulære mortaliteten (OR 1,7 for begge kjønn) etter justering for alder og systolisk blodtrykk (18). Tilvarende funn er gjort i en rekke studier (16).
Hjertesvikt
Ved sviktende pumpefunksjon opprettholdes minuttvolumet først ved frekvensøkning. Den sympatiske overaktivitet ved hjertesvikt tilsvarer den man ser under maksimalt treningsarbeid hos en frisk person (19). Dette er en ond sirkel. Internasjonale retningslinjer anbefaler derfor å redusere den nevrohormonelle aktivering (betablokade, blokade av renin-angiotensin-aldosteron-systemet). I seg selv kan høy hjertefrekvens gi reversibel hjertesvikt, f.eks. ved raskt overledet atrieflimmer, der den ventrikulære ejeksjonsfraksjonen kan synke i løpet av dager. Etter kontroll av hjerterytmen bedres venstre ventrikkels funksjon over uker og måneder (20).
Betaadrenerge reseptorblokkere har mange gunstige effekter ved hjertesvikt. En av disse er reduksjon i hvilepulsen, en kjent prediktor for overlevelse (21). Mortaliteten reduseres med 30 – 60 % ved bruk av β-blokker (19) og mer jo mer hjertefrekvensen bremses (fig 2) (22). Selektiv frekvensdempning med ivabradin, som ikke er noen β-blokker, ga færre kardiovaskulære hendelser, men ikke redusert totaldødelighet hos hjertesviktpasienter i den ferske SHIFT-studien (23). I placebogruppen hadde de med høyest hvilepuls (≥ 87slag/min) mer enn doblet risiko for kardiovaskulær død eller hospitalisering grunnet forverret hjertesvikt sammenliknet med dem med hvilepuls < 72 slag/min. Også i ivabradingruppen gikk det best med dem som oppnådde lavest hvilepuls. Behandlingseffekten forsvant etter justering for endring i hvilepulsen, så det er rimelig å tilskrive den pulsreduksjonen. Disse gevinstene tilsvarer de β-blokkere gir (22). Også utholdenhetstrening ved hjertesvikt kan gi lavere hvilepuls (24).
Figur 2 Effekt av β-blokkere på reduksjon i hvilepuls og mortalitet hos pasienter med iskemisk hjertesykdom. Data er hentet fra store prospektive, dobbelblinde studier med β-blokkere. Regresjonslinjen utelater den minste studien (åpen sirkel). r = 0,6, p < 0,05. Omarbeidet fra Kjekshus med tillatelse (22)
Koronarsykdom
I den store HUNT-studien ga 10 slag/min høyere hvilepuls 10 – 18 % økt hjerte- og kardødelighet hos menn i alle aldre og hos kvinner i aldersgruppen inntil 70 år, og risikoen steg hos dem som hadde høyere hvilepuls ved etterundersøkelse ti år senere (25). Også hos 129 135 amerikanske postmenopausale kvinner var det sikker økning av infarktforekomsten ved høyere hvilepuls (26).
Høy hvilepuls øker hjertets arbeid, myokardets O₂-behov og forkorter diastolen. Dette kan gi iskemi hos koronarsyke. En studie viste at det var sammenheng mellom hjertefrekvens og progrediering av koronarsykdommen hos menn som overlevde hjerteinfarkt før 45 års alder (27). Diaz og medarbeidere viste sammenheng mellom hvilepuls og kardiovaskulær mortalitet hos ca. 25 000 personer med mistenkt eller sikker koronarsykdom. Multivariatanalyser med korreksjoner for bl.a. bruk av β-blokker viste at pasienter med hvilepuls > 83 slag/min hadde signifikant høyere risiko for kardiovaskulær død (hasardratio 1,3) enn pasienter med hvilepuls ≤ 62 slag/min (28). Det ser ut til at spesielt faren for hjertesvikt minsker ved lav hvilepuls (29).
I BEAUTIFUL-studien ble det gitt pulsreduserende behandling av koronarsykdom med ivabradin (30). Dette var uten effekt i hovedgruppen, men subgruppen med uttalt angina pectoris var tjent med behandlingen (30). Symptomreduksjon av angina pectoris ved hjelp av β-blokker eller ivabradin er relatert til reduksjon av hjertefrekvensen (31). Dette støttes av at den antiiskemiske gevinsten fra β-blokkere forsvinner når frekvensreduksjon hindres med pacemaker (32).
Hvilepuls og fysisk form
Hvilepulsen reduseres ved fysisk utholdenhetstrening fordi slagvolumet øker (33). Hos friske middelaldrende menn i «Oslo Ischaemia Study» sank hvilepulsen med økende fysisk arbeidskapasitet, men forskjellene var ikke store, bare 5 slag/min i forskjell mellom beste og dårligste kvartil av fysisk form (34). Bjørnstad og medarbeidere fant sterk sammenheng mellom fysisk form og hvilepuls hos idrettsutøvere (35). Shi og medarbeidere fant at intens utholdenhetstrening i åtte måneder senket hvilepulsen med 9 slag/min hos unge menn (36), mens Wilmore og medarbeidere fant at 29 ukers trening med moderat intensitet (55 – 75 % av initial VO2maks) bare ga mindre senkning av hvilepulsen (gjennomsnittlig 2,7 slag/min) (37).
Diskusjon
Litteraturgjennomgangen viser at det er en sterk sammenheng mellom hvilepuls og fremtidig forekomst av død og kardiovaskulære hendelser i befolkningsstudier. Sammenhengen er sterkest hos menn, men tydelig til stede i de fleste, om enn ikke alle, studier med kvinner. Når hjerte- og karsykdom er etablert, er prognosen dårligere ved rask hvilepuls. Dette er godt dokumentert både ved hypertensjon, koronarsykdom og hjertesvikt. Den sterke samvariasjonen beviser imidlertid ikke at forhøyet hvilepuls forverrer sykdommene, det kunne tenkes at den forhøyede hvilepulsen bare avspeiler risikoøkning på grunn av andre mekanismer. Hypotesen om at hvilepuls er en uavhengig prognostisk faktor styrkes imidlertid av at dataene er konsistente, at sammenhengen er kontinuerlig, uten noen terskel for hvilepulsen, at det er et rimelig tidsforløp mellom påvist høy hvilepuls og opptreden av sykdom eller komplikasjoner, og at effekten ikke forsvinner ved statistisk justering for påvirkningen av andre risikofaktorer.
Vi har omtalt noen mulige mekanismer for hvordan lav hvilepuls kan være gunstig. Hypotesen om at lavere puls er bra, støttes av kliniske studier: Medikamenter som senker hvilepulsen, som β-blokkere og ivabradin, lindrer symptomer, og β-blokadens forbedring av prognosen ved hjerte- og karsykdom er godt dokumentert. Hvilepulsen kan reduseres ved kondisjonstrening, også etter at sykdom er oppstått (24). Det er grunn til å tro at dette vil bedre prognosen, men her trengs det flere studier.
Hvordan kan denne innsikten utnyttes? Å telle hvilepulsen er en svært enkel undersøkelse, men pasienten må være avslappet. Det kan derfor være hensiktsmessig å la vedkommende ligge i minst fem minutter og kombinere undersøkelsen med EKG og blodtrykksmåling. Hvilepulsen kan så inngå i helhetsvurderingen av pasientens kardiovaskulære risiko. Når den er høy, kan dette brukes som ytterligere begrunnelse for å anbefale fysisk trening. Fysisk trening gir en rekke gunstige helseeffekter – bedre metabolsk profil når det gjelder diabetes og kardiovaskulær sykdom, mindre overvekt, økt kardiopulmonal ytelse, mindre beinskjørhet og bedre livskvalitet – i tillegg til at hvilepulsen senkes.
Høy hvilepuls styrker indikasjonen for å intervenere når det er andre risikofaktorer som røyking, høyt blodtrykk og ugunstig lipidprofil. Dette er i tråd med de europeiske retningslinjene (38). Ennå er det ikke indikasjon for forebyggende medikamentell behandling av forhøyet hvilepuls, men det pågår kontrollerte kliniske studier som kan bidra til å avklare dette.
Konklusjon
Det er overbevisende epidemiologisk evidens for at høy hvilepuls, uavhengig av andre aksepterte risikofaktorer, er en prediktor for kardiovaskulær risiko hos både friske og syke. Kanskje er det indisert å oppfordre til utholdenhetstrening hos pasienter med høy hvilepuls som ønsker å bedre sin risikoprofil.
