Originstudien (1) har vært gjenstand for bred omtale i fagpressen - også i Tidsskriftet (2). Åpenbart er det flere måter å tolke resultatene på og noen av de temaer som ble tatt opp i Tisskriftsartikkelen krever etter mitt syn ytterligere belysning og diskusjon.

Hypoglykemi

Alvorlig hypoglykemi er den hyppigste endokrine akuttsituasjon og kan få fatale følger. Så også i denne studien - en pasient i glargingruppen døde i hypoglykemi.

Det var 457 (1 tilfelle for hver 17 deltaker) tilfeller av alvorlig hypoglykemi som krevde legebehandling i glargingruppen. I kontrollgruppen var det 139 tilfeller av alvorlig hypoglykemi (1 tilfelle for hver 46 deltaker). Også moderate og lettgradige former for hypoglykemi var omlag 3 ganger så hyppig i glargingruppen som kontrollgruppen. Dette til tross for at HbA1c i løpet av studien kun endret seg fra 6,4 til 6,3 og 6,5 prosent i henholdsvis glargin og kontrollgruppen. Hypoglykemi gir et variert klinisk bilde som ofte har store konsekvenser for pasientene og forekommer betydelig hyppigere hos insulinbrukere enn hos de som bruker andre antidiabetika (3,4).

Mortalitet

Total mortalitet var henholdsvis 951 og 965 personer i glargin og kontrollgruppen. Dette gir en gjennomsnittlig årlig mortalitet på 2,6 prosent over 6 år. Kardiovaskulære mortalitet var henholdsvis 580 og 576 i glargin og kontrollgruppen. Den høye mortalitetsraten er uventet og ikke forklart. I en finsk studie av type 2 diabetes som gikk over 18 år hadde man en gjennomsnittlig mortalitet per år på 3,2 %. I Advancestudien (5) som hadde en relativ sammenlignbar studiepopulasjon og i Accordstudien (6) som hadde en noe "sykere" populasjon, var mortalitetsratene henholdsvis 1,4 og 1,7 %. Begge hadde en varighet som er sammenlignbar med Originstudien og i Advancestudien oppnådde man også en gjennomsnittlig HbA1c på 6,5 %. Kanserforekomsten og kansermortaliteten var heller ikke signifikant forskjellig mellom gruppene. Glargin har vært i søkelyset med henblikk på mulig kanserogen effekt. Selv om resultatene fra Originstudien kan virke beroligende, vil det fortsatt kunne hevdes at varigheten av studien er for kort denne diskusjonen kan legges helt død. Det ville ha vært en skandale om man i en studie av 6 år varighet hadde kunnet påvise ulikheter i kanserforekomst.

Hjertekarsykdom.

Hovedformålet med studien var å se om stabilisering av HbA1c (som man oppnådde) under glarginbehandling førte til en reduksjon i kardiovaskulære hendelser. Det skjedde ikke.

Det var 2081 deltakere i glargingruppen og 2071 i kontrollgruppen som ble hospitalisert for kardiovaskulær sykdom. Forekomsten av hjerteinfarkt og slagsykdom var henholdsvis 667 og 645 i de to gruppene. I glargingruppen var 2543 deltaker (av 6264) uten kjent hjertekarsykdom ved studiestart. I denne gruppen forekom 323 nye tilfeller av hjertekarsykdom. De tilsvarende tallene for kontrollgruppen var henholdsvis 2609 og 287. Det gir en forekomsten av nyoppstått kardiovaskulær sykdom på henholdsvis 2,2 og 1,9 % per år som er uvanlig høy. I en annen studie av en tilsvarende diabetespopulasjon var forekomsten av nyoppstått hjertekarsykdom 0,6 % per år (7).

Diabetesprofylakse

Et av formålene ved Originstudien var å undersøke om lavere blod glukose kunne redusere forekomsten av ny type 2 diabetes. Det viste man at glarginbehandling kunne gjøre, men for at èn deltaker skulle unngå utvikling av diabetes i løpet av de 6 årene studien pågikk, måtte man behandle 15 deltakere. Fjorten pasienter uten diabetes måtte altså ta daglig glargin i 6 år med betydelig risiko for hypoglykemi og uten gevinst verken i form av redusert risiko for makrovaskulære eller mikrovaskulære komplikasjoner. Den ene pasienten som unngikk å utvikle diabetes var naturligvis også utsatt for hypoglykemi og hadde heller ingen reduksjon i risiko for makrovaskulære eller mikrovaskulære komplikasjoner.

Kommentar

Originstudien føyer seg inn i folden av flere nyere studier som har vist at intensiv behandling av type 2 diabetes ikke reduserer forekomsten av hjertekarsykdom (8). Den høye mortalitetsraten og den høye forekomsten av nyoppstått kardiovaskulær sykdom i studien er imidlertid uforklart og urovekkende. Studien viser også at glarginbehandling ikke kan være veien å gå for å unngå diabetes hos predisponerte for sykdommen - til det er gevinsten for liten og bivirkninger for alvorlige. Vi er fortsatt på usikker grunn om vi vil intervenere med medikamenter ved "prediabetes"(9). Den høye forekomsten av hypoglykemi i denne og andre studier taler heller for forsiktighet med insulinbehandling ved type 2 diabetes.

Dessverre har vår konvensjonelle oppfatning av hva som er god behandlingen av type 2 diabetes opplevd mange tilbakeslag de senere år. UKPDS (10, 11), som etter dagens målestokk neppe kan karakteriseres som en god studie, blir stående temmelig alene i å påvise positive effekter av tidlig og intensiv behandling av blodglukose. Tankevekkende er det også at andre studier som har fokusert på screening av pasienter for diabetes (12) eller betont livsstilsintervensjon (13, 14) heller ikke har vist noen effekt på makro- eller mikrovaskulære komplikasjoner. Dette til tross for at man oppnådde bedring både i kardiovaskulære risikofaktorer og vektreduksjon under studiene.

Type 2 diabetes representerer et stort helseproblem, men kanskje har vi vært inne i en blindgate i vår behandling av sykdommen. De mange korreksjoner som nå gjøres i behandlingsretningslinjer fra ledende institusjoner, kan tale for at en slik erkjennelse er i ferd med å slå rot. Det kan vel være at legemiddelindustrien har hatt en for sterk rolle i utviklingen av slike retningslinjer.

Litteratur:

1. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367:319-28.

2. 2. Birkeland KI. Tidlig insulinbehandling ved type 2-diabetes? Tidsskr Nor Legeforen 201; 132: 2151-2.

3. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ. 2010 Jan 8;340:b4909. doi: 10.1136/bmj.b4909

4. Bonds DE, Miller ME, Dudl J et al. Severe hypoglycemia symptoms, antecedent behaviors, immediate consequences and association with glycemia medication usage: Secondary analysis of the ACCORD clinical trial data. BMC Endocr Disord. 2012 May 30;12:

5. The ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72

6. The action to control cardiovascular risk in diabetes study gropup (ACCORD). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.

7. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA. 2009;301:1547-55.

8. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;343:d4169

9. Misra A. Prevention of type 2 diabetes: the long and winding road. Lancet 2009; 374: 1655-56.

10. UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose conttrol with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-53.

11. UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweigth patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 854-65.

12. Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ et al. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised conrolled study. Lancet early online publication; doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6.

13. Look AHEAD research group, Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med 2010; 170: 1566-75.

14. Peters AL. Why we halted Look AHEAD. Medscape diabetes and endocrinology. Intervju 19.oktober 2012.