Kreft hos barn er sjelden og utgjør kun 1 % av total kreftforekomst i Norge (1 ). Barnekreftomsorgen er spesiell fordi pasienten er i vekst/utvikling, og de fleste har utsikter til et langt liv etter kurativ kreftbehandling. Prognosen ved kreftsykdom hos barn er vanligvis god (5 års overlevelse > 80 %) (2 , 3 ), og antall barn som overlever kreft er stadig økende (4 ). Man regner nå med at én av 640 voksne i aldersgruppen 20 – 39 år er langtidsoverlever etter barnekreft (4 ).
Oppmerksomheten rundt barn som overlever kreftbehandling har internasjonalt økt betydelig de siste årene, og Oeffinger og medarbeidere presenterte i 2006 en stor banebrytende amerikansk studie der de fant at 62,3 % av 10 337 barnekreftoverlevere hadde minst en kronisk senfølgetilstand, gjennomsnittlig 17,5 år etter behandling (5 ). Hos 27,5 % av hele studiepopulasjonen var tilstanden definert som alvorlig eller livstruende. En fersk svensk studie har vist at nedsatt arbeidsevne og økt behov for offentlig støtte også gjelder nordiske barnekreftoverlevere (6 ). Langtidsoverlevere etter hjernesvulst er mest belastet. De alvorligste senfølgene etter barnekreftbehandling er nevrologiske sekveler, kardiologiske sykdommer, sekundær malignitet, hormonforstyrrelser og kognitive senskader (7 ). Sekundær malignitet etter barnekreftbehandling er i en studie vist å oppstå hos 9,7 % gjennomsnittlig 17,8 år etter primær kreftdiagnose (spredning 5 – 35,2 år) (8 ). Det hevdes at langtidsoverlevere etter barnekreft har 11 ganger økt dødelighet sammenliknet med normalbefolkningen (9 ). Økt dødelighet av andre typer kreft og hjerte- og karsykdommer vedvarer mer enn 25 år etter at behandlingen ble påbegynt. Dette understreker behovet for kunnskapsbasert oppfølging etter behandling av barn og ungdom med kreftsykdommer (10 ).
Mange barnekreftoverlevere får ikke målrettet langtidsoppfølging, og få kjenner til risikoen for senfølger etter kreftsykdommen (11 , 12 ). I en fersk norsk studie hos langtidsoverlevere etter malignt lymfom i barne- og ungdomsalder bekreftet man at pasientene har manglende kunnskaper om mulige senfølger av behandlingen (13 ).
Vår studie konsentrerer seg om langtidsoverlevere etter akutt lymfatisk leukemi (ALL), som utgjør en tredel av barnekrefttilfellene (14 , 15 ). Den kliniske oppfatningen har lenge vært at denne gruppen er lite utsatt for senfølger, spesielt etter at profylaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet (CNS) ble utelatt fra primærbehandlingen (16 ). Men nyere studier viser at også langtidsoverlevere etter akutt lymfatisk leukemi har økt forekomst av sykelighet og dødelighet. De strålebehandlede utgjør den største risikogruppen, men også behandling av akutt lymfatisk leukemi uten stråling gir økt fare for utvikling av behandlingsrelaterte senfølger (17 , 18 ). Hypotesen i vår studie var at voksne som var blitt behandlet for akutt lymfatisk leukemi i barne- og ungdomsalder, hadde lite kunnskap om mulige senfølger av kreftsykdommen.
Materiale og metode
Studiepopulasjon
Fra juni 2009 til juli 2011 ble voksne som var blitt behandlet for akutt lymfatisk leukemi i barne- og ungdomsalder, invitert til å delta i studien ALLBARN ved Oslo universitetssykehus. Studien, inkludert understudier, var godkjent av Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) og av Personvernombudet ved Oslo universitetssykehus.
Kreftregisteret identifiserte aktuelle deltakere ut fra følgende kriterier:
Akutt lymfatisk leukemi diagnostisert i perioden 1970 – 2002
Alder < 16 år på diagnosetidspunktet
Alder ved undersøkelsen > 18 år
Minimum fem år etter avsluttet kreftbehandling
Behandlet ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet eller Ullevål
Totalt 210 personer var i live og tilfredsstilte utvalgskriteriene. Studien inkluderte 160 deltakere etter informert samtykke, og 140 møtte til klinisk undersøkelse (e-figur 1).
Figur 1 Flytdiagram over deltakelsen i ALLBARN (hovedstudien) og Egenanamnesestudien
Egenanamnesestudien
I forbindelse med klinisk undersøkelse ble alle deltakerne i ALLBARN-studien intervjuet av journalskrivende lege om diagnose, behandling og risikoen for senfølger etter behandlingen av akutt lymfatisk leukemi. Denne delen av studien fikk navnet Egenanamnesestudien . Intervjuguiden er tilgjengelig som appendiks til elektronisk versjon av denne artikkelen, se her . Den baserte seg på tilsvarende tidligere gjennomførte studier (11 – 13 ). Pasientdata vedrørende kreftdiagnose, behandlingsdetaljer, påviste senfølger av behandlingen og videre oppfølging ble hentet fra pasientjournalene på Oslo universitetssykehus, Ullevål eller Rikshospitalet og brukt som sammenlikningsgrunnlag for deltakernes svar i intervjuet.
Data ble bearbeidet i det statistiske datahåndterings- og dataanalyseverktøyet PASW Statistics 18.0, og resultatene er presentert deskriptivt.
Resultater
Demografi
139 voksne ble inkludert i denne delstudien. Tabell 1 viser demografiske data vedrørende alder og oppfølging. De fleste deltakerne var blitt behandlet ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet (n = 110). De resterende 29 hadde fått behandlingen ved Barneavdelingen på Oslo universitetssykehus, Ullevål.
Tabell 1 Demografiske/kliniske data for 139 voksne behandlet for akutt lymfatisk leukemi som barn. Antall ( %) dersom ikke annet er angitt
Utvalg
Median alder ved diagnose (spredning)
5 (0 – 15)
Median alder ved undersøkelse (spredning)
28 (18 – 46)
Median observasjonstid (spredning)
23 (7 – 40)
Kjønn
kvinner
68 (49)
menn
71 (51)
Utdanning
≥ høyskole
62 (45)
< høyskole
77 (55)
Behandling
profylaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet
20 (14)
residivbehandling
20 (14)
antracykliner
106 (76)
Mottatt oppsummerende sammendrag
12 (9)
Fått oppfølging for senfølger
26 (19)
Påvist følgetilstand før inklusjon i studien
32 (23)
Gjennomgått behandling
Alle inkluderte hadde fått cellegift, enten som eneste behandling (n = 120) eller sammen med strålebehandling, kirurgi (ablatio testis) eller stamcelletransplantasjon. 14 pasienter hadde høy kumulativ dose av antracykliner (> 300 mg/m2), 20 hadde fått profylaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet, tre hadde gjennomgått allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (benmargstransplantasjon), og 20 hadde opplevd residiv av akutt lymfatisk leukemi.
Kunnskap om tidligere behandling
Alle visste at de hadde hatt leukemi/blodkreft og hvor gamle (+/– 1 år) de var da de fikk diagnosen. To deltakere husket ikke at de hadde fått cellegift, og noen trodde at de hadde fått strålebehandling (n = 5) eller hadde gjennomgått stamcelletransplantasjon (n = 5) uten at det var tilfelle. Alle som var stamcelletransplantert kjente til det, mens tre pasienter ikke visste at de var blitt strålebehandlet.
Senfølger
Ut fra pasientenes egne opplysninger i intervjuet og/eller journalinformasjon fra før inklusjon i ALLBARN-studien, hadde 107 av deltakerne (77 %) ingen erkjente følgetilstander av behandlingen. Ingen var diagnostisert med sekundære kreftsykdommer. De hyppigste plagene ut fra opplysninger i journal eller pasientens egenrapportering var nedsatt fertilitet (n = 10), kognitiv funksjonssvikt (n = 6), redusert vekst (n = 6) og skjelettnekroser (n = 5).
Fordeling av kunnskapsnivået om senfølger er illustrert i figur 2. Kunnskap om risikoen for senfølger varierte betydelig i gruppen. 60 deltakere (43 %) visste ikke at behandling for akutt lymfatisk leukemi av barn kunne gi behandlingsrelaterte følgetilstander. 25 deltakere (18 %) visste at barnekreftbehandlingen kunne få følger på lang sikt, men de kjente ikke til eksempler på slike. De resterende kunne gi et eller flere eksempler på potensielle senfølger. Nedsatt fertilitet var den mest kjente følgetilstanden, og i figur 3 beskriver vi antall studiedeltakere som anga ulike typer senfølger.
Figur 2 Kunnskap om senfølger hos voksne behandlet for akutt lymfatisk leukemi som barn (n = 139). Figuren viser antall senfølger som den enkelte deltaker kunne angi. Kolonnen merket 0 viser antall deltakere som ikke visste at det kunne oppstå senfølger, mens kolonnen merket 0* viser antall deltakere som visste om senfølger, men ikke kunne gi noen eksempler
Figur 3 Typer senfølger deltakerne kunne beskrive (hver deltaker kunne angi flere typer)
Oppfølging
12 pasienter (9 %) husket at de hadde fått et skriftlig oppsummerende sammendrag av egen behandling (tab 1). 26 pasienter (19 %) anga at de var blitt fulgt opp for et påvist eller mulig påført helseproblem etter avsluttet oppfølging ved behandlingsansvarlig avdeling, mens 113 (81 %) opplevde at de verken var i, eller hadde vært i, et strukturert oppfølgingssystem etter avsluttet standard poliklinisk oppfølging på regionsykehusene (median 12 års standard oppfølging).
Diskusjon
I denne tverrsnittstudien av voksne som hadde fått behandling for akutt lymfatisk leukemi i barne- og ungdomsårene, fant vi at kunnskapen om risikoen for senfølger etter kreftbehandlingen var begrenset. Mens over halvparten av deltakerne (61 %) ikke kunne angi eksempler på senfølger av behandlingen, var deltakerne godt oppdatert om diagnose og behandling.
Styrker og svakheter
Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet og Ullevål, har vært og er ansvarlig for behandlingen av 50 % av alle norske barn med kreft. Dermed regner vi med at ca. halvparten av alle norske overlevende etter akutt lymfatisk leukemi i barne- og ungdomsårene, behandlet i perioden 1970 – 2002, ble invitert til å delta i studien ALLBARN. Egenanamnesestudien inkluderte 66 % av disse, noe som blir ca. en tredel av alle aktuelle i Norge. Selv om dette er et begrenset utvalg mener vi at resultatene kan antyde noe om det generelle kunnskapsnivået om senfølger, men selvfølgelig kunne gruppen som ikke deltok i studien, ha påvirket utfallet. Det er imidlertid ikke utført detaljerte frafallsanalyser på pasientmaterialet.
En annen begrensing er kvaliteten på innhentede journalopplysninger fra tiden før inklusjon i ALLBARN-studien. Disse journalopplysningene var ofte mangelfulle og vanskelig å finne. Et prospektivt system for rapportering av senfølger, f. eks et offentlig register for senfølger, ville ha fanget opp mer valide bakgrunnsopplysninger, men det er ikke etablert i Norge. Dette kan være en av forklaringene på at det var færre pasienter med erkjente senfølger i vår studiegruppe enn det som er rapportert fra andre (5 ). Det faktum at deltakerne ikke var blitt systematisk undersøkt for senfølger på tidspunktet for Egenanamnesestudien, og at akutt lymfatisk leukemi ikke gir så synlige senfølger som mange andre barnekrefttilstander, er andre mulige forklaringer på den lave prevalensen av senfølger i materialet.
Viten om senfølger
Man har lenge visst at profylaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet ved akutt lymfatisk leukemi kan gi kognitive og endokrinologiske langtidsfølger (17 , 19 ), og i de fleste internasjonale behandlingsprotokollene unngår man nå forebyggende strålebehandling ved akutt lymfatisk leukemi (20 ). Øvrige langtidseffekter etter behandling for akutt lymfatisk leukemi med cellegift alene er derimot blitt ansett som beskjedne, og den generelle oppfatningen blant mange barneonkologer har vært at følgetilstandene er neglisjerbare. Helsevesenet har ikke vært tilstrekkelig klar over at behandling ved akutt lymfatisk leukemi hos barn uten bruk av stråleterapi også kan være forbundet med kardiologiske senfølger (21 ), sekundær malignitet (17 , 22 ), økt fare for nye kreftsykdommer (8 , 23 , 24 ), kognitiv funksjonssvikt (25 ), nedsatt fertilitet (26 ), fatigue (tretthet) (27 ) og fedme (28 ). Det medfører livslang økt dødelighet for pasientgruppen sammenliknet med normalbefolkningen (29 ).
Denne kunnskapen er relativt nyervervet, og det er fortsatt mange senfølger som ikke er tilstrekkelig kartlagt. Mange hevder at pasienter med akutt lymfatisk leukemi er mindre påvirket av sin tidligere kreftbehandling enn pasienter med flere andre typer kreft (f.eks. hjernesvulst), og det kan være en korrekt påstand. Samtidig rokker ikke det ved kjensgjerningen om at barn og unge som er blitt behandlet for akutt lymfatisk leukemi også er utsatt for senfølger.
Sammenlikning med tilsvarende norsk studie
Våre funn samsvarer med resultatene fra Hess og medarbeidere, som gjennomførte en tilsvarende norsk studie hos voksne behandlet for lymfom i barne- og ungdomsalder (13 ). Forfatterne fant en signifikant forskjell i kunnskap om senfølger i forhold til i hvilket tiår pasienten var blitt behandlet, med økende kunnskap hos de yngste som ble behandlet siste tiår. Denne forskjellen kom ikke like tydelig frem i vår studie (data ikke vist).
Fertilitet, hjertesykdom og kreft
Nedsatt fertilitet var den hyppigste senvirkningen studiedeltakerne kjente til. Dette er overraskende fordi ingen studier har vist en klar sammenheng mellom behandling av akutt lymfatisk leukemi basert på kjemoterapi alene og alvorlig nedsatt fertilitet (26 , 30 ). Derimot øker intensivert behandling med stamcelletransplantasjon, kirurgisk fjerning av testis (ablatio testis) eller radioterapi av testis/profylaktisk strålebehandling av sentralnervesystemet faren for infertilitet. Men slik tilleggsbehandling hadde kun vært aktuell for et mindretall av pasientene med akutt lymfatisk leukemi (n = 21). Svært få hadde kjennskap til økt risiko for utvikling av nye kreftsykdommer (n = 5) og hjertesykdommer (n = 3), og det synes vi er et alarmerende funn. Kunnskap om slike alvorlige senfølger er viktige for at langtidsoverlevere følger hensiktsmessige råd for sunn livsstil og medisinsk årvåkenhet.
Det er utfordrende legekunst å porsjonere informasjon slik at den kommer pasientene til nytte. Man må balansere informasjonen om mulige senfølger slik at det ikke sykeliggjør pasienten, men representerer nyttig informasjon som øker langtidsoverleverens evne til å ta vare på egen helse. Man bør sette et økt forskningssøkelys på utviklingen av tilfredsstillende kommunikasjonsmetoder, for senfølger etter kreftbehandling vil bli en voksende problemstilling i takt med at antall langtidsoverlevere etter kreft tiltar.
Oppfølging
Hvilket system som er best egnet for oppfølging av norske barn med kreft er viktig å avklare. Det finnes ulike modeller, enten basert på sentralisert oppfølging i spesialtilpassede klinikker, desentralisert oppfølging hos fastlegen eller en kombinasjonsløsning av fastlege og spesialiserte klinikker (31 , 32 ). Mange hevder at det bør være et system med flere nivåer som favner ulike alvorlighetsgrader av senfølger, med allmennlegen som koordinator. Uansett kreves det øremerkede midler for å bygge opp et velfungerende system. Implementering av nasjonale oppfølgingsplaner og anbefalinger er en forutsetning for å lykkes i dette viktige arbeidet (33 , 34 ).
Vi må skjele til hva andre land har etablert – og lære av det. Flere land har utviklet nasjonale oppfølgingsplaner basert på ekspertpanelers vurdering av tilgjengelig litteratur om risikofaktorer. Det foregår kontinuerlig en internasjonal harmonisering av retningslinjene som norske barnekreftoverlevere kan dra nytte av.
Konklusjon
Mange voksne behandlet for akutt lymfatisk leukemi i barne- og ungdomsalder vet lite om risikoen for senfølger av behandlingen. Det finnes ulike modeller for langtidsoppfølging, og vi mener at man bør legge til rette for at hensiktsmessige strategier utvikles i Norge.
