Organtransplanterte pasienter lever lenger enn tidligere, og det foretas stadig flere organtransplantasjoner. For å unngå avstøtning av det transplanterte organet må pasientene bruke immunsuppressive legemidler. Med bedre resultater og lengre overlevelse blir langtidseffektene av slike medikamenter stadig viktigere. Slike effekter omfatter bl.a. en kraftig økt risiko for hudkreft, særlig plateepitelkarsinom (1 , 2 ).
I denne artikkelen gir vi en oversikt over det man i dag vet om immunsuppressive legemidlers betydning for utvikling og progresjon av hudkreft etter organtransplantasjon. Formålet er å gi leger som deltar i oppfølgingen av slike pasienter, dvs. allmennleger, nefrologer, kardiologer, hudleger og andre organspesialister, oppdatert kunnskap om mekanismene som ligger bak.
Kunnskapsgrunnlag
Artikkelen bygger på relevante studier og oversiktsartikler identifisert gjennom mange års interesse for immunfarmakologi og hudkreft etter organtransplantasjon. Artiklene er valgt ut på grunnlag av en skjønnsmessig vurdering av kvalitet og relevans for problemstillingen. Forfatterne har lang klinisk og vitenskapelig erfaring på sine respektive fagområder.
Immunsuppressive legemidler
Tabell 1 gir en oversikt over de legemidlene som er mest i bruk for langvarig immunsuppresjon etter organtransplantasjon (3 , 4 ). Frem til rundt 1983 besto de fleste behandlingsregimer av azatioprin og prednisolon. Etter 1983 har de fleste pasienter fått trippelbehandling med ciklosporin, azatioprin og prednisolon. Senere er mange andre immunsuppressive legemidler blitt introdusert, blant annet takrolimus, mykofenolat og såkalte mTOR-hemmere, som i varierende grad har erstattet ciklosporin og azatioprin. I tillegg kommer legemidler for induksjonsbehandling og for behandling av akutte transplantatrejeksjoner. Bruken av immunsuppressive legemidler ved de fleste transplantasjonssentre, inkludert Rikshospitalet, er bestemt ved vedtatte behandlingsprotokoller, som likevel gir åpning for å skifte legemiddel på klinisk indikasjon.
Tabell 1 De mest brukte immunsuppressive legemidler ved organtransplantasjon, karakteristiske virkningsmekanismer og effekter på kutan karsinogenese (3, 4)
Legemiddelgruppe
Legemiddel
Virkningsmekanismer
Effekter på kutan karsinogenese
Kortikosteroider
Prednisolon
Hemmer lymfocyttmigrasjon til transplantat
Hemmer cytokiner og cytokinreseptorer
Ingen eller liten effekt
Antimetabolitt
Azatioprin
Omdannes til 6-tioguaninnukleotider, som inkorporeres i DNA i prolifererende lymfocytter og hemmer dermed proliferasjonen
Hemmer kostimulerende signaler
Reduserer immunologisk tumorsuppresjon
Øker UV-indusert karsinogenese
Øker UVA-sensitivitet i hud
Øker oksidativ DNA-skade i hud
Proliferasjonshemmer
Mykofenolat
Hemmer nysyntese av nukleotider i proliferende lymfocytter uten å inkorperes i DNA
Hemmer UV-indusert kutan karsinogenese hos mus
Kalsineurinhemmere
Ciklosporin
Takrolimus
Blokkerer signaltransduksjon fra T-cellereseptorer gjennom hemning av kalsineurin og den påfølgende oppregulering av interleukin-2 (IL-2) og IL-2-reseptoren
Reduserer immunologisk tumorsuppresjon
Forsinker reparasjon av DNA-skader
Hemmer p53-mediert DNA-reparasjon
Flere UV-spesifikke skader i p53-genet
mTOR-hemmere
Sirolimus
Everolimus
Blokkerer signalveier nedstrøms for IL-2-reseptoren og andre vekstfaktorer
Antineoplastiske egenskaper, bl.a. gjennom antiproliferative effekter og modulering av angiogenese og UV-indusert inflammasjon
De aktuelle legemidlene hemmer den immunologiske respons på ulike punkter (fig 1) (3 , 4 ). Sammenliknet med andre celletyper er aktiverte lymfocytter mer avhengige av syntese av purinbaser for å proliferere. Azatioprin omdannes til biologisk aktive 6-tioguaninnukleotider (6-TGN), som erstatter guanin i DNA i raskt prolifererende lymfocytter og bremser deres videre deling. 6-TGN påvirker også kostimulerende signalveier for aktiverte T-celler. Mykofenolat, gitt i form av mykofenolatmofetil eller mykofenolsyre, reduserer syntese og tilgjengelighet av puriner i aktiverte lymfocytter som har liten resirkulering av purinbaser. Derved bremses klonal proliferasjon av lymfocytter.
Figur 1 Skjematisk fremstilling av viktige virkningsmekanismer for de vanligst brukte immunsuppressive legemidler ved organtransplantasjon
Ciklosporin og takrolimus, som begge omtales som kalsineurinhemmere, virker ved å hemme fosfatasen kalsineurin og dermed den påfølgende oppregulering av interleukin-2 (IL-2) og IL-2-reseptor, som er en del av immunreaksjonen (3 , 4 ). Denne mekanismen er relativt spesifikk for T-celler.
Sirolimus og everolimus er begge mTOR-hemmere (mTOR = mammalian target of rapamycin), men omtales også som proliferasjonssignalhemmere. De blokkerer et viktig molekylkompleks for regulering av vekst, overlevelse og proliferasjon av celler og inngår i signalveier som stimuleres av både IL-2R og reseptorer for andre vekstfaktorer (4 ).
Prednisolon virker immunsupprimerende via flere mekanismer. Andre legemidler, som hittil er lite brukt ved organtransplantasjon, modulerer den immundempende respons på andre punkter (3 , 4 ).
Hudkreft etter organtransplantasjon
Mange epidemiologiske studier har dokumentert en betydelig økt risiko for kutant plateepitelkarsinom etter organtransplantasjon (5 ). I Norge er det påvist en 65 ganger høyere risiko blant nyre- og hjertetransplanterte pasienter enn i normalbefolkningen (6 ). Enda høyere tall er funnet i Nederland (7 ), Storbritannia (8 ) og Sverige (9 ). Høyest er forekomsten i Australia, der rundt 80 % av pasientene har utviklet et plateepitelkarsinom innen 20 år (10 ). Risikoen øker med tid etter organtransplantasjon og er særlig høy hos eldre (1 , 6 ).
Noen organtransplanterte pasienter utvikler et meget stort antall plateepitelkarsinomer (11 ), og det er enkeltrapporter og studier som kan tyde på at forløpet ved plateepitelkarsinom blant organtransplanterte kan være mer aggressivt (1 ). Mange utvikler keratoakantom, en hudtumor som kan være vanskelig å skille fra plateepitelkarsinom (12 ). Studier har vist en opptil ti ganger økt risiko for basalcellekarsinom (1 , 7 ). Blant organtransplanterte er plateepitelkarsinom vanligere enn basalcellekarsinom, mens det motsatte er tilfelle i resten av befolkningen (1 ). Noen studier har vist økt risiko for malignt melanom, men i langt mindre grad enn for plateepitelkarsinom (1 , 6 , 13 ).
Organtransplanterte har også økt risiko for å utvikle sjeldne former for hudkreft, slik som Kaposis sarkom, merkelcellekarsinom og B-cellelymfom (1 ). Disse har til felles at de er indusert av eller er assosiert med spesifikke virustyper. Cervikalkreft, analkreft og non-Hodgkins lymfom, som alle er assosiert med virus, forekommer hyppigere blant organtransplanterte, mens overhyppigheten ikke er like stor for de vanligst forekommende kreftformer der sammenheng med virus ikke er påvist (13 , 14 ).
Alle organtransplanterte bør være informert om risikoen for hudkreft og få råd om forebyggende tiltak. De bør unngå overdreven soleksponering og beskytte huden mot sol med bruk av hodeplagg, klær og solfaktorkremer (15 ). Svært mange pasienter får også andre hudkomplikasjoner, bl.a. vorter og andre hudinfeksjoner (16 ). Pasienter med maligne og premaligne hudlesjoner bør ha regelmessig kontroll hos hudlege, og mange transplantasjonssentre har organisert egne oppfølgingsprogrammer for organtransplanterte pasienter (17 ).
Årsaker til hudkreft
Langvarig eksponering for ultrafiolett (UV) stråling fra solen, særlig UV-B, er den viktigste årsaken til kutant plateepitelkarsinom og basalcellekarsinom, både blant immunsupprimerte og ikke-immunsupprimerte personer (18 ). Disse krefttypene utgår fra keratinocytter og omtales ofte som hudkreft av ikke-melanomtype (19 ). Andre viktige risikofaktorer er lys hudtype og alder.
Mekanismene bak utviklingen av UV-indusert hudkreft er komplekse, men UV-induserte mutasjoner i p53-genet synes å være av sentral betydning (18 ). Keratinocytter med UV-indusert DNA-skade og funksjonelt p53-protein vil gå i apoptose (programmert celledød), noe som hindrer utvikling av kreft. UV-induserte mutasjoner i p53-genet fører til et dysfunksjonelt p53-protein, noe som fører til at mutert DNA ikke repareres, og at UV-indusert DNA-skade ikke induserer celledød. Dette gir ukontrollert vekst av unormale cellepopulasjoner og tumordanning i huden. UV-stråling gir også lokal og systemisk immunsuppresjon som er antatt å bidra til hemmingen av tumorsuppresjonen (2 ).
Årsaker til hudkreft ved immunsuppresjon
Den økte risikoen for hudkreft etter organtransplantasjon er forårsaket av de immunsuppressive legemidlene som gis for å hindre avstøting av det transplanterte organet (20 ). I mange år er den økte risikoen for hudkreft blitt tilskrevet selve immunsuppresjonen per se2 ). Immunsuppresjon fremmer dessuten virale infeksjoner, noe som kan ha betydning for utviklingen av visse former for kreft (21 ). Mange mener at infeksjon med humant papillomvirus kan spille en rolle i utviklingen av kutant plateepitelkarsinom etter organtransplantasjon, men dette er ikke avklart (2 , 22 ). Immunsuppresjon reduserer også spontan tilbakegang av aktiniske keratoser – premaligne hudlesjoner som kan utvikle seg til plateepitelkarsinom (1 ).
De fleste transplanterte pasienter får to eller flere immunsuppressive legemidler, og det er vanskelig å kvantifisere den relative betydningen av hvert legemiddel. Det finnes heller ingen tilfredsstillende metode for å kvantifisere immunsuppressiv belastning (immunosuppressive load) (20 ). Studier med bruk av surrogatmarkører for immunsuppresjon er forenlig med hypotesen om at immunsuppresjon i seg selv fremmer utvikling av hudkreft (1 , 2 ). Kliniske studier har vist at risikoen for hudkreft øker generelt med mer effektiv immunsuppresjon og med behandlingsvarighet (6 , 23 ). Noen hudsvulster er vist å gå tilbake etter seponering av immunsuppresjon (24 ). Risikoen for virusassosierte kreftformer går ned etter avsluttet immunsuppresjon ved tap av nyretransplantat (25 ).
De første rapportene om økt hudkreftrisiko etter organtransplantasjon kom i 1970-årene fra Australia, den gang alle organtransplanterte pasienter fikk azatioprin som viktigste immunsuppressive legemiddel (26 , 27 ). Mykofenolat har nå i stor grad erstattet azatioprin i behandlingen av organtransplanterte pasienter, men dette midlets effekt på forekomsten av hudkreft er ikke like mye studert som effekten av azatioprin og kalsineurinhemmere. Forekomsten av hudkreft er høyere med høye doser ciklosporin enn med lave doser (23 ), og høyere med ciklosporin og azatioprin enn med azatioprin uten ciklosporin (6 ). Dette er lenge blitt tolket som at den høye risikoen for hudkreft skyldes økt immunsuppressiv belastning fra høye doser og mer potente legemidler. Det finnes relativt få studier om bruk av takrolimus og hudkreft, men risikoen for hudkreft ser ut til å være like stor med takrolimus som med ciklosporin (1 ).
Det relative bidraget fra prednisolon er sannsynligvis lite ettersom det brukes i lave doser (unntatt i de første ukene etter transplantasjonen). Prednisolon forsterker ikke UV-indusert karsinogenese i musemodeller og har ingen direkte mutagen eller karsinogen virkning (20 ). Heller ikke induksjonsbehandling eller behandling av akutte rejeksjoner ser ut til å spille noen stor rolle for utviklingen av hudkreft etter organtransplantasjon (1 , 2 , 28 ).
Ikke-immune mekanismer ved karsinogenese
I musemodeller øker azatioprin forekomsten av UV-induserte hudsvulster (20 ). Nyere studier har vist at de aktive metabolittene av azatioprin, 6-TGN, virker fotosensibiliserende og øker UV-induserte DNA-skader i keratinocytter (29 – 32 ). Dette tyder på at azatioprin kan gi hudkreft gjennom DNA-skade i huden. Transplanterte pasienter som skifter ut azatioprin med mykofenolat, får normalisert sin fotosensitivitet overfor UV-stråling og får mindre UV-indusert DNA-skade i huden (33 ).
Kalsineurinhemmere er vist å fremme kreftutvikling via ikke-immune mekanismer. I 1999 publiserte tidsskriftet Nature en studie som viste at ciklosporin fremmer en malign fenotype av ikke-invasive kuboidale celler i cellekulturer – cellene gjennomgikk morfologiske forandringer karakteristisk for invasive celler – og at tumorvekst i immunkompromitterte mus forsterkes av ciklosporin (34 ). Ciklosporin har altså kreftfremkallende effekter knyttet til ikke-immune mekanismer, dvs. uavhengig av dets immunsuppressive effekt. Senere har andre studier vist at takrolimus har liknende ikke-immune kreftfremkallende effekter (35 ). Det er også vist at kalsineurinhemmere forsinker apoptose og hemmer reparasjon av DNA-skade i keratinocytter etter UV-eksponering (36 ).
Musestudier har vist at intakt kalsineurinfunksjon er nødvendig for p53-proteinets beskyttende effekt mot utvikling av plateepitelkarsinom (37 ). Dette kan forklare hvorfor kalsineurinhemmere øker risikoen for hudkreft, og tyder på at denne effekten er knyttet til bortfall av den tumorbeskyttende rollen som p53-protein har.
Antineoplastiske immunsuppressiver
Immunsuppressive legemidler kan gi langtidsbivirkninger fra mange organer. Disse bivirkningene omfatter blant annet nyreskade, diabetes og hjerte- og karsykdom (38 ). Økende pasientoverlevelse har gitt økt oppmerksomhet rundt slike komplikasjoner og økt interesse for å finne nye og bedre immunsuppressive legemidler.
mTOR-hemmere, slik som sirolimus og everolimus, har både immunsuppressive og antineoplastiske egenskaper, noe som gjør dem svært interessante for bruk ved organtransplantasjon (39 ). mTOR-hemmere er vist å hemme vekst av maligne celler i cellekulturer, bl.a. melanom- og B-cellelymfomceller, og hemmer metastatisk vekst og angiogenese i musemodeller ved å redusere vaskulær endotelial vekstfaktor (20 , 39 ). Sirolimus kan endre fenotypisk invasive celler til ikke-invasive celler og redusere tumorvekst i mus (20 ). Everolimus har dokumentert god effekt mot flere former for kreft hos ikke-transplanterte pasienter, bl.a. brystkreft og nyrekreft (40 , 41 ).
I en studie med kronisk UV-eksponerte mus utviklet mus som fikk sirolimus i fôret, færre og mindre avanserte svulster enn dem som fikk vanlig fôr. Også mykofenolat ga færre svulster (42 ). Denne studien utfordrer dogmet om at immunsuppressive legemidler øker UV-indusert karsinogenese via immunsuppressive mekanismer. Alternativt kan det være slik at antiproliferative effekter av mTOR-hemmere (og mykofenolat) overskygger økningen av svulster som følge av immunsuppresjon.
Kliniske studier med mTOR-hemmere
Registerdata fra Nord-Amerika med flere enn 33 000 nyretransplanterte pasienter har vist at forekomsten av kreft, for det meste hudkreft, var bare halvparten så stor ved bruk av behandlingsregimer med mTOR-hemmere som ved regimer uten mTOR-hemmere (43 ). I en etteranalyse (post hoc-analyse) av data fra fem randomiserte studier var forekomsten av hudkreft mye lavere ved bruk av sirolimus, både med og uten seponering av ciklosporin, enn uten sirolimus (44 ). Senere randomiserte studier har bekreftet at forekomsten av hudkreft er betydelig lavere ved bruk av sirolimus fremfor fortsatt behandling med kalsineurinhemmer (45 – 48 ). Det foregår for tiden flere randomiserte studier om effekten av mTOR-hemmere på utvikling av hudkreft etter organtransplantasjon.
Andre forhold enn risikoen for hudkreft vil være avgjørende i vurderingen av hvilken plass mTOR-hemmere vil få ved organtransplantasjon. Effekten på rejeksjonshyppighet og transplantatoverlevelse og andre bivirkninger enn hudkreft vil oftest veie tyngre. Flere langtidsstudier er derfor nødvendig. I en randomisert studie ga sirolimus helt fra transplantasjonstidspunktet flere akutte rejeksjoner og alvorlige bivirkninger enn kalsineurinhemmere (49 ), men i studier der mTOR-hemmere ble introdusert senere i forløpet og i mer adekvate doser, har resultatene vært bedre (45 –48 , 50 , 51 ).
Foreløpig synes behandling med mTOR-hemmere ved organtransplantasjon å være særlig aktuelt hos dem som har utviklet plateepitelkarsinom med tanke på å forebygge flere kreftlesjoner. Etablerte retningslinjer for introduksjon av mTOR-hemmere ved organtransplantasjon finnes foreløpig ikke.
Konklusjon
Immunsuppressive legemidler bidrar til hudkreft av ikke-melanomtype etter organtransplantasjon, enten ved immunsuppresjon eller ved legemiddelspesifikke karsinogene mekanismer. Det pågår for tiden flere randomiserte studier for å se om nyere immunsuppressive legemidler med antineoplastiske egenskaper kan redusere forekomsten av hudkreft etter organtransplantasjon.
