Syntetiske cannabinoider (SC) er en stor gruppe rusmidler med cannabisliknende effekter. De kan være betydelig mer potente enn naturlig forekommende cannabinoider (1 ). Gjennom Internett-butikker har det vært solgt syntetiske cannabinoider under navnet Spice siden tidlig etter årtusenskiftet. Stoffene markedsføres som lovlige urteblandinger, blant annet som røkelse (2 ). Vanlige betegnelser er «herbal highs» og «legal highs», noe som indikerer at de både er naturlige og lovlige (1 ). Løsninger som inneholder syntetiske cannabinoider sprayes trolig på urteblandinger som i utgangspunktet ikke har noen psykoaktive egenskaper (2 ). Innholdet i de ulike Spice-produkter er svært variabelt, både når det gjelder hvilke og hvor mange stoffer som er tilsatt og også stoffenes renhetsgrad. Ulike kombinasjoner og varierende mengde i produktene medfører at brukere risikerer utilsiktede overdoseringer (3 ). Fra 21.12. 2011 har Statens legemiddelverk ført opp åtte syntetiske cannabinoider på den norske narkotikalisten (4 ).
Et økende antall syntetiske cannabinoider er blitt identifisert i ulike blandinger (5 – 7 ). I Norge er det gjort flere større beslag (8 ), og analyser gjort ved vårt institutt har påvist syntetiske cannabinoider i prøver fra bilførere og fra innsatte (egne, upubliserte data). I en undersøkelse med amerikanske collegestudenter rapporterte 8 % at de hadde brukt minst ett syntetisk cannabinoid (9 ). Det foreligger ingen publiserte studier om hvor utbredt bruken er i Norge. Vi ønsker her å gi en oversikt over virkninger av og deteksjonsmetoder for disse nye og farlige rusmidlene.
Kunnskapsgrunnlag
Oversikten er basert på et skjønnsmessig utvalg av artikler etter litteratursøk i PubMed. Søkeord inkluderte «spice», «synthetic cannabinoids», «legal high» og «herbal high». Disse ble koblet sammen med «detection», «analysis», «pharmacology», «intoxication», «effects» og «clinical presentation». Kun engelskspråklige og norske artikler ble inkludert. Søket ble avsluttet 12.4. 2012. I tillegg inkluderte vi rapporter fra norske myndigheter og myndigheter i andre europeiske land.
Gruppering av syntetiske cannabinoider
Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) er den viktigste psykoaktive substansen i cannabisprodukter som hasj og marihuana (10 ). Syntetisk fremstilt THC (dronabinol) brukes i noen grad i medisinsk behandling, blant annet i Danmark. Etter at THC ble isolert i 1960-årene, er en rekke syntetiske cannabinoidreseptoragonister blitt utviklet, hovedsakelig til smertebehandling (fig 1). Kun et fåtall av de syntetiske cannabinoidene brukes i medisinsk behandling (ett eksempel er nabilon), og verken THC eller syntetiske cannabinoider er tillatt markedsført i Norge. Dette er hovedsakelig fordi det har vært vanskelig å skille ønskede effekter fra uønskede psykoaktive effekter (11 ). Noen syntetiske cannabinoider er THC-analoger, men mange er også strukturelt forskjellig (fig 2).
Figur 1 Tidslinje som viser utviklingen fra da tetrahydrocannabinol ble påvist til forbud mot nye syntetiske cannabinoider (THC = Δ⁹-tetrahydrocannabinol)
Powerpoint
Figur 2 De vanligste formene for syntetiske cannabinoider har en av følgende hovedstrukturer: a) klassiske cannabinoider, b) sykloheksylfenoler, c) aminoalkylindoler, d) Benzoylindoler. Sidegruppene (R) kan variere
Powerpoint
Det finnes en rekke ulike inndelinger av de syntetiske cannabinoidene. I en av disse deles de inn i fire hovedgrupper (11 ):
Klassiske cannabinoider er analoger av THC og er basert på en dibenzopyranring, f.eks. HU-210 (syntetisert ved Hebrew University) og nabilon (fig 2a)
Ikke-klassiske cannabinoider (sykloheksylfenoler, CP), utviklet av Pfizer i 1970-årene (fig 2b).
JWH-substanser (aminoalkylindolene) er den største gruppen. De er oppkalt etter J.W. Huffman, som først syntetiserte disse forbindelsene i 1990-årene, f.eks. JWH-018 (fig 2c)
Benzoylindoler, som AM-694, ofte halogenerte, syntetisert av Alexadros Makriyanni (fig 2d)
Farmakokinetikk/farmakodynamikk og analytikk
Syntetiske cannabinoider inntas vanligvis ved røyking, men inntak kan også skje ved inhalasjon eller peroralt (11 ). Det er begrenset kunnskap om absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminasjon (12 ), men stoffene omdannes i betydelig grad av leverenzymer (12 , 13 ). Noen av de syntetiske cannabinoidene kan ha lang halveringstid (1 ). Etter røyking oppnås toppkonsentrasjon av JWH-018 i blod etter omtrent fem minutter, og konsentrasjonen faller til under 10 % i løpet av tre timer. JWH-018 er likevel påvisbart i inntil 24 timer i blod (13 ). JWH-018 er også påvist i spyttprøver i inntil 12 timer etter enkeltinntak, med en toppkonsentrasjon 20 minutter etter røyking (14 ).
Studier har vist at moderstoffet av syntetiske cannabinoider ikke nødvendigvis gjenfinnes i urinen etter et enkeltinntak (15 ), mens flere omdanningsprodukter skilles ut i høyere konsentrasjoner i urin (15 – 17 ). Det er også funnet syntetiske cannabinoider i hårprøver (18 ).
Det finnes to kjente cannabinoidreseptorer (CB1 og CB2) (19 ). CB1-reseptorene er lokalisert i sentrale og perifere nerveender. Aktivering av CB1-reseptorer forårsaker hevet stemningsleie, men kan også gi angst og panikk. Hukommelse, tidsoppfatning samt syns- og hørselsinntrykk påvirkes. CB2-reseptorer finnes først og fremst på immunceller, men også i sentralnervesystemet. CB2-reseptoragonister kan dempe betennelsesutløst smerte (19 ).
Mens THC bare kan gi delvis aktivering ved binding til CB1- og CB2-reseptorer (takeffekt), er syntetiske cannabinoider fullagonister og kan aktivere CB1-reseptorene maksimalt, og også ved betydelig lavere konsentrasjoner (19 , 20 ).
Produkter med syntetiske cannabinoider inneholder ikke andre naturlige cannabinoider som finnes i cannabisplanten. Blant annet er det vist at cannabidiol fra naturlig cannabis gir redusert risiko for psykose (1 ). Enkelte syntetiske cannabinoidprodukter inneholder fettsyren oleamid, som aktiverer CB1-reseptorene og kan bidra til økt risiko for psykose (21 , 22 ).
Deteksjonsmetoder
Man antar at brukerdosene er lave, i størrelsesorden 0,5 – 5 mg. I noen tilfeller er det flere stoffer i blandingene, slik at mengden av hvert stoff blir svært lav. Analyser for disse stoffene må derfor ha tilstrekkelig sensitivitet. Urinanalyser vanskeliggjøres av at syntetiske cannabinoider raskt omdannes til et stort antall stort sett ukjente metabolitter. Flere ulike syntetiske cannabinoider omdannes til de samme metabolittene, slik at funn i urinprøve ikke entydig viser hvilket cannabinoid som er inntatt (15 , 17 , 23 ).
Moderstoff fra cannabinoidene kan påvises i blod og spytt (5 , 13 , 24 ). Ved Folkehelseinstituttet utføres kromatografiske analyser av syntetiske cannabinoider i blod- og spyttprøver som inneholder modersubstansen. Foreløpig kan 20 ulike syntetiske cannabinoider detekteres (25 ). Instituttet samarbeider med Tollvesenet og Kripos og vil ved opplysninger om nye varianter av syntetiske cannabinoider i norske beslag inkludere disse i analyserepertoaret.
Siden syntetiske cannabinoider, med unntak av de klassiske cannabinoidene, er strukturelt forskjellige fra THC, vil de fleste ikke påvises ved hurtigtester for cannabis (21 , 22 , 26 ). Arbeidet med å fremstille immunologiske hurtigtester for syntetiske cannabinoider er påbegynt, men det kan ikke forventes at én enkelt test kan favne hele gruppen.
Effekter av syntetiske cannabinoider
Brukere oppga i en Internett-undersøkelse at syntetiske cannabinoider har en sterk cannabisliknende effekt (27 ). 87 % rapporterte om positive effekter, mens 40 % rapporterte om negative/uønskede effekter. Auwarter og medarbeidere (22 ) rapporterte om moderat beruselse, med endring av humør og persepsjon, etter røyking av et Spice-produkt. Rusfølelsen skal vare i under 30 minutter (28 ).
Man vet per i dag lite om effekter og skadelige virkninger av bruk av syntetiske cannabinoider – det gjelder både etter enkeltinntak og etter bruk over lengre tid. Tabell 1 (22 , 26 , 28 – 43 ) viser effekter som er kasuistisk rapportert etter inntak av syntetiske cannabinoider. De fleste symptomene likner det man ser ved overdosering av cannabis, men også andre, mer alvorlige er rapportert, som kramper, uttalt hypokalemi, hypertensjon og koma. Det er flere rapporterte tilfeller hvor inntak har krevd sykehusbehandling (43 ). Det er beskrevet alvorlig kognitiv påvirkning og bevissthetstap (31 , 32 ).
Tabell 1
Utilsiktede kliniske effekter rapportert ved bruk av syntetiske cannabinoider
Organsystem
Symptomer
Referanse
Sentralnervesystemet
Agitasjon/panikkanfall
26, 28 – 30
Tap av bevissthet/koma
26, 33
Angst
28, 29
Psykose
29, 41, 42
Paranoia
24
Forvirring
39, 43
Kramper
31
Irritasjon
32
Selvmordsforsøk
33
Endring i humør og persepsjon
22
Hjerte- og karsystemet
Takykardi
29, 30, 34
Hypertensjon
26, 35
Brystsmerter
36
Kardial iskemi
37
Metabolismen
Hyperglykemi
38
Hypokalemi
39
Acidose
26
Mage-tarm-systemet
Kvalme/oppkast
27, 35, 40
Det autonome nervesystem
Feber
30
Mydriasis
26
Annet
Dødsfall¹
Selvmord¹
Toleranse, avhengighet og abstinensreaksjoner
Man vet i dag lite om langtidseffektene ved bruk av syntetiske cannabinoider hos mennesker (11 , 21 , 44 ). Kasuistisk er toleranseutviklingen for syntetiske cannabinoider rask (40 ). Hos rotter som ble gitt HU-210 over en lengre periode, er det sett redusert aktivering av CB1-reseptorer. Denne reduksjonen var doseavhengig (45 ).
Avhengighet er rapportert etter daglig bruk av høye doser syntetiske cannabinoider i flere måneder (40 ). I en Internett-basert undersøkelse oppfylte 37 % av deltakerne kriteriene for misbruk og 12 % avhengighetskriteriene i henhold til diagnosekodeverket DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000) (27 ).
Abstinenssymptomer er sjelden rapportert, men er sett etter hyppig bruk (27 ). Uttalt abstinens er beskrevet etter daglig bruk, og symptomene inkluderer hodepine, angst, nervøsitet, hoste, søvnforstyrrelse, irritabilitet, nedsatt konsentrasjon, kvalme, depresjon og rastløshet (40 ). Ved avrusning ble det rapportert økt svetting, sterk rustrang (craving), mareritt, tremor, hodepine, palpitasjoner, kvalme og oppkast (40 ).
Intervensjon
Behandling av akutte intoksikasjoner er symptomatisk. Ved milde og moderate symptomer kan monitorering og hydrering være tilstrekkelig. De som har symptomer på angst, panikkanfall og agitasjon etter bruk av syntetiske cannabinoider kan behandles med forsiktig bruk av benzodiazepiner i akuttfasen. Antipsykotisk medikasjon kan vurderes hos psykotiske (28 ).
Lovlig status, endringer i markedet og overvåking
I begynnelsen av 2009 ble syntetiske cannabinoider tatt inn under narkotikalovgivningen i flere land i Europa, men stadig nye ble produsert. Fra desember 2011 er åtte syntetiske cannabinoider oppført på den norske narkotikalisten, og det arbeides med å inkludere flere. Det er en stor utfordring å oppdatere lovverket i takt med produksjon/bruksmønsteret (fig 1).
EUs narkotikaovervåkingssenter (EMCDDA) har som hovedoppgave å overvåke situasjonen i Europa. Norge har vært medlem siden 2001. En viktig del av arbeidsoppgavene er identifisering og tidlig varsling om forekomst av nye narkotiske stoffer (early warning system) (46 ). Per i dag overvåkes 56 ulike syntetiske cannabinoider, 23 av disse ble inkludert i 2011.
Konklusjon
Et stort antall syntetiske cannabinoider selges via Internett som «herbal highs» og «legal highs». Et økende antall av disse stoffene påvises i norske beslag. Dette tyder på økende bruk. Bruk er assosiert med høyere risiko for alvorligere hendelser enn etter cannabisbruk. Stor variasjon i mengden psykoaktivt stoff i de ulike produktene gjør det vanskelig å forutsi effekter. Dette kan innebære høyere risiko for overdose enn ved cannabisbruk.
