Immunterapi mot malignt melanom hos mus gir først respons, men senere resistensutvikling. Årsaken er en nyoppdaget mekanisme som kalles reversibel dedifferensiering.
Illustrasjonsfoto Istockphoto
I en musemodell har man benyttet transplantasjon av cytotoksiske T-lymfocytter rettet mot kjemisk indusert malignt melanom for å studere utvikling av behandlingsresistens. Slik ble det avdekket en ny mekanisme for dette (1).
T-lymfocyttene var gjort reaktive mot tumorantigenet gp 100 ved hjelp av transgenmetodikk. Når melanomcellene som ble immunresistente, ble transplantert til nye mus, ble de igjen mottakelige for immunterapi, men bare forbigående. Effekten av immunterapien berodde på at gp100 var til stede. Nedregulering av dette antigenet skjedde uten celledelinger, men var assosiert med inflammasjon i tumor – mer spesifikt med sekresjon av inflammasjonscytokinet TNF-α. Humane melanomcellelinjer nedregulerte også målantigenet og ble resistente etter TNF-α-behandling, mens ikke-melanocyttantigener ble oppregulert. Mekanismen omtales som reversibel dedifferensiering
– Denne studien er meget interessant, sier professor Johanna Olweus ved Seksjon for immunologi, Institutt for kreftforskning, Oslo universitetssykehus. – Forskerne bak studien konkluderte med at man for å unngå behandlingsresistens bør målrette immunterapien mot flere antigener. Dette er et viktig prinsipp for å begrense resistensutvikling, sier hun.
– Selv om musemodellen er elegant, er den kunstig, og det blir spennende å se om liknen-de funn kan gjøres hos mennesker. Hemming av effektene til TNF-α brukes i dag for å dempe autoimmune inflammasjonssykdommer. TNF-α kan virke både immunstimulerende og immunhemmende, og anti-TNF-α kan derfor tenkes å være et tveegget sverd i kreftbehandlingen. Kombinasjonsterapi med andre spesifikke immunblokkere er imidlertid lovende. Effektivt T-cellemediert drap av kreftceller kan også oppnås ved bruk av T-celler utstyrt med reseptorer som binder mål på kreftcellene med høy bindingsstyrke. Da må til gjengjeld målantigenet være selektivt uttrykt på cellene som kreften utgår fra, ellers vil man kunne få alvorlige bivirkninger, sier Olweus.
