Steinar Skrede1,2,§, Siri Tandberg Nygård3, Nina Langeland1,2, Hans K. Flaatten4,5,

1Infeksjonsmedisinsk seksjon, Medisinsk avdeling, Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen

2Klinisk institutt 2, Det-medisinsk-odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen, 5020 Bergen

3Kirurgisk klinikk, Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen

4Klinisk institutt 1, Det-medisinsk-odontologiske fakultet, Universitetet i Bergen, 5020 Bergen

5Intensivavdelingen, Kirurgisk serviceklinikk, Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen

I ett innlegg i Tidsskriftet rettes kritikk mot at de nye nasjonale retningslinjer for bruk av antibiotika i spesialisthelsetjenesten anbefaler at aminoglykosider har sin plass i behandlingen av sepsis (1). Vi har gjennomført en studie av pasienter med samfunnservervet alvorlig sepsis innlagt på Haukeland universitetssjukehus og finner lavere dødelighet og redusert forekomst av nyresvikt for pasienter som mottar tidlig behandling med aminoglykosider sammenlignet med dem som ikke gjør det. Vi støtter de nye retningslinjene også ut fra vår erfaring.

Frontalangrep mot kommende retningslinjer

I en kommentarartikkel beskrives en nær sammenheng mellom sepsis og organsvikter inkludert nyresvikt og dødelighet (1). Aminoglykosider er nefrotoksiske. Av den grunn hevdes det at det er viktig å unngå bruk av våre mest potente, bakteriside midler ved alvorlig infeksjon, for å unngå at pasientene påføres nyresvikt. Forfatterne karakteriserer bruk av aminoglykosider til pasienter med etablerte organdysfunksjoner (definisjonsmessig synonymt med alvorlig sepsis) som «direkte uansvarlig». Videre hevdes det at de ikke kan basere sin virksomhet på Helsedirektoratets kommende retningslinjer, blant annet med referanse til de mange pasientene som behandles ved Rikshospitalet med akutt nyresvikt som følge av behandling med aminoglykosider de har mottatt på andre sykehus, slik vi forstår innlegget deres. De som velger å følge de kommende anbefalingene er forledet, skrives det.

Sepsis gir nyresvikt

Sepsis med organsvikt er hyppig forekommende i sykehus (2). Hos en av tre utløser alvorlig infeksjon forbigående eller permanent organsvikt: disse pasientene har definisjonsmessig alvorlig sepsis (3,4). Hyppigste organsvikter ved alvorlig sepsis er sirkulasjonssvikt, fulgt av respirasjonssvikt og dernest nyresvikt. Dødeligheten i sykehus ved alvorlig sepsis og septisk sjokk er høy (20 - 50 %).

Behov for data om forekomst av akutt nyresvikt forårsaket av behandling med aminoglykosider ved alvorlig sepsis

Vi har i 2008 gjennomført en prospektiv kohortstudie av kasus-definerte pasienter med alvorlig sepsis og septisk sjokk innlagt i Haukeland universitetssjukehus. Hovedfunnene i studien er sendt internasjonalt tidsskrift for vurdering, og har vært presentert bl.a. på European Society of Intensive Care Medicine sin kongress i 2011 (5). Vi inkluderte 220 voksne pasienter med klinisk infeksjon, sepsis og organdysfunksjon i henhold til konsensuskriteriene (3) og organsviktdefinisjonene i revidert sepsisdefinisjon (4). I studien ble nyresvikt påvist hos 2/3 av pasientene og var den tredje hyppigste organsvikten. På bakgrunn av Rikshospitalets innspill har vi analysert våre data med tanke på en sammenheng mellom bruk av aminoglykosider og uønsket utfall for pasientene våre og finner redusert forekomst av akutt nyresvikt blant dem som mottok initial behandling med minst en dose aminoglykosid. Funnet er statistisk signifikant i univariat analyse og også i multivariat analyse, med korreksjon for alder, laveste blodtrykk, laveste surstofftensjon i arterielt blod, blod-laktat og væskebehandlingsvolum. Gruppen som ikke mottok aminoglykosider var i gjennomsnitt 10 år eldre enn dem som mottok medikamentet (71 vs. 61 år). Dette må tillegges vekt, men overraskende finner vi i multivariat analyse at initial bruk av aminoglykosider gir redusert sykehusmortalitet uavhengig av alder blant våre pasienter. Publiseringshensyn og tiden har ikke tillatt at vi har kunnet presentere flere resultater her og det er behov for mer inngående studier av dataene våre.

Forsinket infeksjonskontroll gir dårlig utfall ved alvorlig sepsis

Det er gjennomført en rekke store studier av behandlingstiltak ved alvorlig sepsis de siste årene. Etter mange år med entusiasme for enkelttiltak som steroider, aktivert protein C eller stram blodsukkerkontroll, er det gjennomført kontrollstudier med negative resultat. Eksempler på dette er godt sammenfattet nylig (6). Et tiltak som går igjen som ytterst virksomt for å bedre overlevelse ved alvorlig sepsis er rask infeksjonskontroll. Forsinkes behandlingen med virksomme midler øker dødeligheten i denne pasientgruppen (7,8,9).

Vi er klar over at våre funn en foreløpige. Imidlertid kan vi tenke oss en forklaring som følger; Aminoglykosider reduserer raskt bakteriell byrde hos pasienten. Når den bakterielle «motoren» i sepsisutviklingen dermed svekkes, eller skrus av, bremses de patofysiologiske prosesser ved sepsis som fører til organsvikt. Dette kan videre forklare økt overlevelse og redusert forekomst av nyresvikt blant våre pasienter.

Det er gjensidig forståelse av at aminoglykosider er nefrotoksiske og derfor skal pasienter med særlig høy risiko for irreversibel nyresvikt ikke motta denne behandlingen. Helsedirektoratets forslag til Retningslinje inneholder en rekke viktige forbehold vedrørende aminoglykosidbehandling, fordi midlene, hvis feilaktig brukt, er potensielt skadelige. At pasientene i vår studie som ikke mottok aminoglykosider er eldre enn gruppen som fikk det, viser at de vurderes individuelt for behandlingen, slik de skal.

Hvilket kildemateriale har Rikshospitalet?

Når intensivmiljøet og infeksjonsmiljøet ved Rikshospitalet retter sterk kritikk av denne anbefalingen, ber vi om at opplysningen om at de har behandlet mange pasienter med aminoglykosidutløst nyresvikt belegges med data. Siden RELIS startet datainnsamling for 42 år siden er 38 tilfeller av nyreskade som kan ha sammenheng med behandling av pasienter med aminoglykosider meldt av norske sykehus, av disse 9 tilfeller de siste 10 årene (Jenny Bergman, RELIS Vest, personlig opplysning).

Haukeland universitetssjukehus har bidratt i utviklingen av Helsedirektoratets kommende retningslinjer. I denne prosessen har sykehuset hatt bred involvering. Infeksjonsmiljøet og intensivmiljøet står samlet bak forslaget til anbefaling om valg av antibiotika ved alvorlig sepsis med tro på at behandling også med aminoglykosider bedrer utfallet for pasientene. Våre data kan tyde på at tidlig behandling med aminoglykosider kan ha en slik effekt.

Referanser

1. Nordøy I, Laake JH. Uforsvarlige retningslinjer for antibiotikabruk i sykehus. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133(10): 1056.

2. Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004; 8: R180-4.

3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-55.

4. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003; 31: 1250-6.

5. Nygård ST, Flaatten H, Langeland N, et al. One year prospective study of severe sepsis at admission in a Norwegian university hospital. Intensive Care Med 2011; 37: (Supplement 1) S147.

6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2013; 39:165-228.

7. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96.

8. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38: 1045-53

9. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003;31:2742-51.