Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er en svært intensiv, høyspesialisert og ressurskrevende terapi. Dette har vært en behandlingsmulighet ved lymfomer i 25 år. På grunnlag av resultater fra prospektive studier har den gått fra å være en utprøvende behandlingsform til å bli etablert behandling ved en rekke indikasjoner (1). De første årene (1987 – 95) ble den kun utført ved Radiumhospitalet i kliniske studier. Etter anbefaling fra en faggruppe utnevnt av Statens helsetilsyn ble behandlingen regionalisert i 1996 og er deretter blitt utført i alle fire helseregioner (Oslo universitetssykehus (Radiumhospitalet og Ullevål universitetssykehus) i Helse Sør-Øst, Haukeland universitetssykehus i Helse Vest, St. Olavs hospital i Helse Midt-Norge og Universitetssykehuset Nord-Norge i Helse Nord) (2). Faggruppen anbefalte også at resultatene ved HMAS-bruk i behandlingen av lymfomer burde undersøkes på et senere tidspunkt. Resultatene etter HMAS-behandling for alle diagnoser ved St. Olavs hospital og Haukeland universitetssykehus frem til og med 2002 (henholdsvis 39 og 38 lymfompasienter) er publisert tidligere (3, 4), men en samlet fremstilling av bruken av HMAS-behandling for lymfomer på nasjonalt nivå er til nå ikke blitt gjort.
Vi har undersøkt hvor mange lymfompasienter som har fått HMAS-behandling i Norge som helhet, per lymfomtype og per sykehus, basert på bosted ved diagnosetidspunktet. I tillegg har vi undersøkt overlevelsen etter denne behandlingen.
Materiale og metode
Studien er en del av en nasjonal multisenterstudie der man undersøker et bredt spekter av seneffekter etter HMAS-behandling for lymfom i Norge. Alle lymfompasienter over 18 år som til og med 31.12. 2008 har fått behandlingen er inkludert. Pasientene er identifisert gjennom registrering ved hvert sykehus over alle HMAS-behandlinger, kryssjekket mot HMAS-møtereferater, klinisk kvalitetsregister for lymfom på Radiumhospitalet og stråleterapiregistre. I tillegg er innhentede data dobbeltsjekket ved retrospektiv journalgjennomgang. Eventuell dødsdato har vi fått fra Statistisk sentralbyrå.
Data for befolkningsgrunnlag per helseregion er hentet fra Statistisk sentralbyrås årlige folketelling og antall HMAS-behandlinger per 100 000 innbyggere angis. Sammenlikninger mellom helseregionene ble gjort ut fra pasientenes bostedsfylke ved diagnosetidspunktet.
Statistiske analyser
Deskriptive analyser er brukt for å beskrive pasientmaterialet. For overlevelsesanalysene er observasjonstid kalkulert som tid fra HMAS-behandling til død eller til 31.12. 2011.
Lymfompasientene er delt i tre grupper: Hodgkins lymfom, aggressive/svært aggressive lymfomer (diffust storcellet B-cellelymfom, transformert lymfom, modne T-cellelymfomer, mantelcellelymfom, Burkitts lymfom og lymfoblastisk lymfom) og indolente lymfomer.
Overlevelse er beskrevet med Kaplan-Meier-kurver, og forskjeller mellom grupper er analysert univariat med log-rank-test. Tidligmortalitet er definert som dødsfall innen 100 dager etter høydosebehandlingen, og sammenlikning mellom lymfomgrupper er analysert ved bruk av Pearsons khikvadrattest. Statistisk signifikans er definert som p < 0,05. De statistiske analysene er utført i SPSS 18.
Etikk
Prosjektet er godkjent av regional etisk komité i Helse Sør-Øst i 2011 (ref. 2011 – 1353).
Resultater
Hvor mange lymfompasienter fikk behandlingen i perioden 1987 – 2008?
Ved utgangen av 2008 hadde totalt 726 voksne lymfompasienter fått HMAS-behandling i Norge. Av disse var det 465 menn (64 %), og median alder ved behandlingen var 48 år (spredning 18 – 69 år). 230 pasienter (32 %) fikk HMAS-behandling i første remisjon, mens 488 (67 %) fikk behandlingen for residiv eller primært kjemoresistent/progredierende sykdom (åtte ukjente – 1 %). Totalt ble 108 pasienter (15 %) behandlet i perioden 1987 – 95, da høydosebehandlingen besto av helkroppsbestråling og høydose cyklofosfamid og kun ble gitt ved Radiumhospitalet. I perioden 1995 – 2008 fikk totalt 618 (85 %) HMAS-behandling med BEAM-kur (karmustin (BCNU), etoposid, cytarabin (Ara-C), melfalan) som høydoseregime. I den første perioden var median alder ved HMAS-behandling 39 år, i perioden 1996 – 2008 var den 50 år.
For hele landet sett under ett ble det i gjennomsnitt årlig behandlet 0,73 pasienter per 100 000 innbyggere for hele perioden (1987 – 2008). Den årlige behandlingsaktiviteten for hele landet økte gradvis fra 0,12 per 100 000 i 1987 til en topp i 2004 på 1,49 per 100 000 innbyggere (fig 1).
Figur 1 Antall lymfompasienter behandlet med høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) per 100 000 innbyggere per år tilhørende hver av helseregionene, beregnet ut fra bosted ved diagnosetidspunkt. Antall for hele Norge er angitt med svart
Powerpoint
Hvor ble de behandlet?
I perioden 1987 – 95 fikk gjennomsnittlig 12,0 pasienter per år HMAS-behandling ved Radiumhospitalet. I perioden 1996 – 2008 behandlet man der i gjennomsnitt 28,3 pasienter årlig, mens Universitetssykehuset Nord-Norge behandlet 5,7, Haukeland universitetssykehus 5,8, St. Olavs hospital 5,0 og Ullevål universitetssykehus 2,5.
I figur 1 vises den årlige behandlingsaktiviteten per 100 000 innbyggere, basert på hvilken helseregion pasienten var bosatt i ved diagnosetidspunktet. Gjennomsnittlig antall årlige behandlinger per 100 000 innbyggere var høyest for pasienter tilhørende Helse Nord, med 0,94, mens tilsvarende tall for de andre helseregionene var 0,80 for Helse Sør-Øst, 0,58 for Helse Midt-Norge og 0,55 for Helse Vest.
Hvilke typer lymfom hadde de?
Tabell 1 viser antall pasienter, alders- og kjønnsfordeling samt diagnoser totalt fordelt på de forskjellige sykehusene. Diffust storcellet B-cellelymfom (23 %) og Hodgkins lymfom (21 %) var de hyppigst forekommende lymfomtypene, etterfulgt av T-cellelymfomer (13 %), transformerte lymfomer (12 %) og indolente lymfomer (12 %).
|
Tabell 1 Antall lymfompasienter behandlet med høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i Norge per sykehus. Frem til og med 1995 ble HMAS-behandling kun gitt ved Radiumhospitalet, med unntak av to pasienter ved Universitetssykehuset Nord-Norge som fikk behandlingen i 1995. Antall (%) dersom ikke annet er angitt
|
|
Alle, 1987 – 2008
n = 726
|
Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, 1987 – 95
n = 108
|
Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, 1996 – 2008
n = 368
|
Oslo universitetssykehus, Ullevål, 1996 – 2008
n = 32
|
Haukeland universitetssykehus 1996 – 2008
n = 76
|
St. Olavs hospital, 1996 – 2008
n = 65
|
Universitetssykehuset Nord-Norge, 1995 – 2008
n = 77
|
|
Alder (år): Median (spredning)
|
48 (18 – 69)
|
39 (18 – 60)
|
50 (18 – 66)
|
55 (23 – 66)
|
48 (18 – 65)
|
51 (19 – 67)
|
50 (18 – 69)
|
|
Aldersgrupper (år)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
18 – 20
|
16
|
(2)
|
3
|
(3)
|
34
|
(1)
|
0
|
(0)
|
4
|
(5)
|
3
|
(5)
|
2
|
(3)
|
|
20 – 29
|
101
|
(14)
|
23
|
(21)
|
49
|
(13)
|
4
|
(13)
|
11
|
(15)
|
8
|
(12)
|
6
|
(8)
|
|
30 – 39
|
123
|
(17)
|
30
|
(28)
|
60
|
(16)
|
1
|
(3)
|
10
|
(13)
|
6
|
(9)
|
16
|
(21)
|
|
40 – 49
|
154
|
(21)
|
38
|
(35)
|
68
|
(19)
|
4
|
(13)
|
18
|
(24)
|
14
|
(22)
|
12
|
(16)
|
|
50 – 59
|
202
|
(28)
|
13
|
(12)
|
106
|
(30)
|
15
|
(47)
|
21
|
(28)
|
21
|
(32)
|
26
|
(34)
|
|
60 – 69
|
130
|
(18)
|
1
|
(1)
|
81
|
(22)
|
8
|
(25)
|
12
|
(16)
|
13
|
(20)
|
15
|
(20)
|
|
Kjønn
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Menn
|
465
|
(64)
|
76
|
(70)
|
237
|
(64)
|
23
|
(72)
|
40
|
(53)
|
41
|
(63)
|
48
|
(62)
|
|
Kvinner
|
261
|
(36)
|
32
|
(30)
|
131
|
(36)
|
9
|
(28)
|
36
|
(47)
|
24
|
(37)
|
29
|
(38)
|
|
Lymfomgruppe
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Diffust storcellet B-cellelymfom
|
164
|
(23)
|
13
|
(12)
|
80
|
(22)
|
12
|
(38)
|
23
|
(30)
|
11
|
(18)
|
25
|
(33)
|
|
Hodgkins lymfom
|
152
|
(21)
|
18
|
(17)
|
91
|
(25)
|
3
|
(9)
|
13
|
(17)
|
12
|
(18)
|
15
|
(20)
|
|
T-cellelymfomer
|
91
|
(13)
|
7
|
(7)
|
49
|
(13)
|
5
|
(16)
|
8
|
(11)
|
8
|
(12)
|
14
|
(18)
|
|
Transformerte lymfomer
|
87
|
(12)
|
9
|
(8)
|
47
|
(13)
|
5
|
(16)
|
6
|
(8)
|
14
|
(22)
|
6
|
(8)
|
|
Follikulært lymfom
|
85
|
(12)
|
28
|
(26)
|
44
|
(12)
|
1
|
(3)
|
5
|
(7)
|
2
|
(3)
|
5
|
(7)
|
|
Mantelcellelymfom
|
68
|
(9)
|
1
|
(1)
|
37
|
(10)
|
4
|
(13)
|
12
|
(16)
|
7
|
(11)
|
7
|
(9)
|
|
Lymfoblastisk lymfom
|
48
|
(7)
|
23
|
(21)
|
17
|
(5)
|
1
|
(3)
|
2
|
(3)
|
4
|
(6)
|
1
|
(1)
|
|
Burkitts lymfom
|
18
|
(3)
|
9
|
(8)
|
3
|
(0,8)
|
0
|
|
2
|
(3)
|
3
|
(5)
|
1
|
(1)
|
|
Andre/uspesifiserte
|
13
|
(2)
|
0
|
|
0
|
|
1
|
(3)
|
5
|
(7)
|
4
|
(6)
|
3
|
(4)
|
Overlevelse
Tidligmortaliteten, definert som død innen 100 dager, var 6 % for alle lymfomtypene samlet, 9 % for aggressive/svært aggressive lymfomer, 4 % for indolente lymfomer og 1 % for Hodgkins lymfom. Totalt var 411 (58 %) av de 726 pasientene i live per 31.12. 2011, med femårs og tiårs totaloverlevelse på henholdsvis 64 % (95 % KI 60 – 67 %) og 55 % (95 % KI 51 – 59 %). De som var behandlet for Hodgkins lymfom hadde høyest overlevelse, fulgt av pasienter med indolente lymfomer, deretter pasienter med aggressive/svært aggressive lymfomer (p = 0,01) (fig 2).
Figur 2 Totaloverlevelse etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) for Hodgkins lymfom, follikulære og andre indolente lymfomer og aggressive og svært aggressive lymfomer
Powerpoint
Diskusjon
Det var en jevn økning i antall pasienter som fikk HMAS-behandling på grunn av lymfom fra 1987 og frem til en topp i 2004. De siste årene har tallet vært relativt stabilt, muligens noe synkende. Dette kan blant annet skyldes at primærbehandlingen for flere lymfomtyper er vesentlig bedret de siste 10 – 15 år, noe som gjenspeiles i Kreftregisterets overlevelsestall for lymfom (5). Den viktigste årsaken til dette er nok innføringen av rituximab (anti-CD20-antistoff), som har medført færre og senere residiver av alle typer B-cellelymfomer (6). Primærbehandlingen av Burkitts lymfom er i løpet av disse 25 årene blitt meget god, slik at disse pasientene nå sjelden trenger HMAS-behandling (7). I tillegg er etter hvert de fleste indikasjonene innenfor lymfom blitt utprøvd. I noen kliniske situasjoner er det ikke vist gevinst av HMAS-behandling sammenliknet med mindre toksisk kreftbehandling (1). I den videre utvikling legger man nå vekt på å bedre induksjonsbehandlingen for å øke remisjonsratene før HMAS-behandlingen, for at flere kan gjennomføre den og forhåpentligvis færre får residiv etterpå (1).
De første årene var pasientseleksjonen streng og kun unge og ellers friske ble vurdert for HMAS-behandling. Med økende erfaring, bedre støttebehandling og sist, men ikke minst fremskritt som høsting av stamceller fra blod fremfor beinmarg har man oppnådd mindre behandlingsrelatert morbiditet og mortalitet samt lavere kostnader (8). Behandlingen er dermed aktuell også for eldre pasienter med mer komorbiditet, og HMAS-behandling tilbys i dag flere eldre enn i de første årene, noe som illustreres ved tallene for de to tidsperiodene – de som ble behandlet i perioden 1987 – 95 var 11 år yngre (median) enn de som ble behandlet i perioden 1996 – 2008.
Totalt har Radiumhospitalet gitt flest lymfompasienter HMAS-behandling. Det var eneste behandlende sykehus i perioden 1987 – 95 og hadde 60 % av alle HMAS-pasienter etter regionaliseringen i 1996.
For hele Norge totalt har antallet HMAS-behandlinger for lymfom vært 0,73 per 100 000, noe som er sammenliknbart med behandlingsaktiviteten i Vest-Europa og Skandinavia for øvrig (9). Justert for befolkningsgrunnlaget er det flest lymfompasienter bosatt i Helse Nord som har fått HMAS-behandling, etterfulgt av Helse Sør-Øst, Helse Vest og Helse Midt-Norge. Hva disse forskjellene skyldes, sier våre data ikke noe om. Én årsak kan være at beslutningen om og når i sykdomsforløpet HMAS-behandling skal tilbys ved enkelte lymfomtyper, som for eksempel transformerte lymfomer og follikulære lymfomer, i forhold til andre behandlingsalternativer kan diskuteres. Det gir større rom for klinisk skjønn og lokal tradisjon. I tillegg kan deltakelse i internasjonale studier være medvirkende.
Tidligmortaliteten varierte fra 1 % for Hodgkins lymfom til 9 % for aggressive/svært aggressive lymfomer. Dette samsvarer med tidligere publiserte studier, der det rapporteres behandlingsrelatert dødelighet på 1 – 10 % for Hodgkins lymfom (8, 10, 11) og på 4 – 10 % for non-Hodgkins lymfom (8, 12, 13). Siden vi ikke har komplette detaljer om dødsårsak for hele populasjonen, har vi i denne studien definert tidligmortalitet som død innen 100 dager etter HMAS-behandling, uavhengig av dødsårsak. Denne vil derfor også inkludere tidlige lymfomrelaterte dødsfall i tillegg til direkte behandlingsrelaterte dødsfall.
Vi fant en femårs totaloverlevelse etter HMAS-behandling for alle lymfomtyper samlet på 64 %. I en amerikansk enkeltsenterstudie publisert i 2012 fant man en femårsoverlevelse for Hodgkins lymfom og for non-Hodgkins lymfom på henholdsvis 59 % og 62 % (14). I andre studier om spesifikke lymfomtyper varierer treårsoverlevelse mellom 55 % og 80 % (11 – 13, 15, 16). Over halvparten av lymfompasientene er i live ti år etter HMAS-behandlingen. De fleste av pasientene hadde tilbakefall av lymfom eller hadde sykdom som var resistent mot konvensjonell behandling, slik at prognosen var dårlig uten HMAS-behandling. Vi mener at den har vært livreddende for de fleste av disse.
Totalt var 411 lymfompasienter i live etter HMAS-behandling ved utgangen av 2011, og disse utgjør en gruppe kreftoverlevere som har vært gjennom svært intensiv behandling. I tillegg har en betydelig andel av disse hatt flere runder med kjemoterapi og/eller stråleterapi før de fikk HMAS-behandling. Ifølge nasjonale retningslinjer skal disse pasientene følges med jevnlige kontroller (17). Fra tidligere studier, både norske og internasjonale, vet vi at visse grupper lymfompasienter har forhøyet risiko for utvikling av seneffekter etter behandling, slik som hormonforandringer, hjerte- og karlidelser, nye krefttilfeller og kronisk tretthet (fatigue) (18 – 21). Forekomsten av og risikofaktorer for seneffekter er ikke blitt spesifikt undersøkt hos lymfompasienter som har fått HMAS-behandling. Dette blir nå undersøkt i en nasjonal etterundersøkelse hvor alle de 411 pasientene som er i live etter HMAS-behandling også får tilbud om omfattende medisinsk kontroll.
