Hepatitt B-virusinfeksjon kan føre til kronisk leverbetennelse, med risiko for utvikling av cirrhose og leverkreft og derav for tidlig død (1 ). På verdensbasis lever mer enn 240 millioner mennesker med kronisk infeksjon, og årlig dør anslagsvis 600 000 mennesker som følge av dette (2 ). Hepatitt B-virus smitter først og fremst via blod og seksuell kontakt og fra mor til barn i forbindelse med fødselen (3 , 4 ). Hepatitt B-infeksjon kan gi ulike sykdomsforløp, avhengig av alder ved smittetidspunktet. Smitte ved fødsel medfører oftest at infeksjonen blir kronisk. Andelen som får kronisk infeksjon avtar med økende alder, og voksne får som regel en forbigående akutt infeksjon, med eller uten symptomer (3 , 4 ). Innføring av hepatitt B-vaksinasjon av barn har redusert forekomsten av kronisk infeksjon i mange land, men sykdomsbyrden globalt er fortsatt stor (3 , 4 ).
I de senere år er det gjort betydelige fremskritt i behandlingen av pasienter med kronisk hepatitt B-infeksjon (1 , 5 ). Det er viktig å identifisere kroniske bærere for effektivt å kunne forebygge videre smitte og følge den enkelte pasient. I Norge gjelder det spesielt innvandrere fra mellom- og høyendemiske områder for hepatitt B-infeksjon som ble smittet som barn (6 ). Det er spesielt viktig at gravide i denne gruppen blir undersøkt, slik at vaksinasjon og spesifikt hepatitt B-immunglobulin kan gis til den nyfødte (3 ). Dessuten bør gravide med høy viruskonsentrasjon følges opp med tanke på behandling i siste trimester, for å redusere risikoen for smitte ytterligere (1 ).
Både akutt og kronisk hepatitt B-infeksjon er meldepliktig til Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) (7 ). Det er meldt ca. 12 000 tilfeller av kronisk hepatitt B-infeksjon i Norge fra 2002 og frem til i dag, men ut fra antall innvandrere født i høyendemiske områder antas tallet å være høyere (6 ). De siste årene er det meldt under hundre akutte tilfeller årlig (7 ), først og fremst injiserende stoffmisbrukere og deres seksualkontakter (6 ).
Forløpet av hepatitt B-infeksjon påvirkes av både virale faktorer, vertsfaktorer og koinfeksjon med hiv, hepatitt C-virus og hepatitt D-virus (1 ). Målet med denne artikkelen er å gi en oppdatert oversikt over tilgjengelig diagnostikk i forbindelse med utredning av sykdomsstatus og videre oppfølging av den enkelte pasient.
Kunnskapsgrunnlag
Det ble gjennomført søk i Medline, begrenset til artikler publisert de siste fem år. Søkeordene «chronic hepatitis B infection» ble kombinert med følgende: diagnostics, treatment, occult infection, anti-HBc alone, reactivation, genotype, precore, mutations.
Relevante artikler ble valgt ut på skjønnsmessig grunnlag. Søket ble avsluttet 31.9. 2012. I tillegg er retningslinjene til European Association for the Study of the Liver (ESAL) for oppfølging og behandling av kronisk hepatitt B-infeksjon (1 ) og vår erfaring fra referanselaboratorium for hepatitt B-virus i Norge lagt til grunn.
Hepatitt B-virusgenomet
Hepatitt B-viruset er et lite, delvis dobbelttrådet DNA-virus (3,2 kb) tilhørende hepadnavirusfamilien (8 ). Viruset har en unik replikasjonsmekanisme som foregår via et stabilt mikrokromosom (cccDNA) i kjernen av levercellene.
Den genetiske informasjonen finnes på DNA-minustråden i fire overlappende leserammer som koder for virusets proteiner – S-genet koder for overflateproteiner (surface) (HBsAg), som danner en ytre membran, precore-/core-genet koder for kjerneproteinet (core) (HBcAg), som danner en strukturell kappe, samt det ikke-strukturelle proteinet HBeAg, X-genet koder for et lite, regulatorisk X-protein og P-genet koder for en polymerase med revers transkriptase-aktivitet (8 ) (fig 1). Flere av virusets proteiner og gener benyttes ved diagnostisering av hepatitt B-infeksjon og utredning av sykdomsstatus.
Figur 1 Oppbygning av et hepatitt-B-virus og skjematisk fremstilling av dets genom. Virusets DNA koder for en innerkappe av kjerneprotein (HBcAg) og en ytre membran av overflateprotein (HBsAg), en polymerase og de ikke-strukturelle proteinene X og HBeAg
Powerpoint
Utredning ved kronisk hepatitt B-infeksjon
Et komplekst samspill mellom ulike vertsfaktorer og virologiske faktorer fører til at noen blir friske bærere uten leverpåvirkning, mens andre utvikler kronisk aktiv hepatitt (1 , 5 ). Kroniske bærere bør derfor følges regelmessig. Kronisk hepatitt B-infeksjon defineres som tilstedeværelse av HBsAg (virusets overflateprotein) i serum i mer enn seks måneder. Tilstanden kan deles inn i sykdomsfaser (fig 2) (4 ), som kan utredes ved å kartlegge de ulike virologiske markørene (fig 2, tab 1). Anti-HBc-IgG opptrer tidlig etter smitten og vedvarer som regel livet ut. Anti-HBc-IgM kan forekomme i den aktive fasen av en kronisk infeksjon, men er først og fremst relevant ved akutt infeksjon. HBeAg er en markør for aktiv virusreplikasjon, og man skiller mellom HBeAg-positiv og HBeAg-negativ kronisk infeksjon. Tilstedeværelse av HBeAg (HBeAg-positiv) angir vanligvis høy virusproduksjon og stor smittefare, mens tilstedeværelse av anti-HBe (HBeAg-negativ) vanligvis angir lav virusproduksjon og dermed lavere smittefare. Imidlertid kan HBeAg-negative pasienter ha forhøyet viruskonsentrasjon som følge av mutasjoner i kjerneregionen (precore/core-regionen) (1 , 5 ).
Figur 2 Kronisk infeksjon deles inn i ulike faser: Initial tolerant fase: høy viruskonsentrasjon og HBeAg i blod med eller uten beskjedne tegn på leverinflammasjon. Immunologisk aktiv fase: svingende, avtakende viruskonsentrasjon, serokonversjon til anti-HBe i siste fase og mer eller mindre tegn til leverinflammasjon. Immunologisk inaktiv fase: vanligvis lav viruskonsentrasjon, normale leververdier og anti-HBe-positiv. HBeAg-negativ kronisk hepatitt: Pasienter i denne fasen er vanligvis eldre og har en mer fremskreden leversykdom
Powerpoint
Tabell 1 Oversikt over diagnostiske markører og sannsynlig status ved hepatitt B-infeksjon
HBsAg
Anti-HBs
Anti-HBc-IgM
Anti-HBc-IgG
HBeAg
Anti-HBe
Viruskvantitering
Uinfisert
–
–
–
–
–
–
–
Immunitet etter vaksinasjon
–
+
–
–
–
–
–
Akutt infeksjon
+
–
+
+
+
–
Høy
Kronisk infeksjon (HBeAg-positiv)
+
–
–/+
+
+
–
Høy
Kronisk infeksjon (HBeAg-negativ)
+
–
–/+
+
–
+
Varierer lav/høy
Tidligere gjennomgått infeksjon
–
+
–
+
–
+/–
–
«Core-alene»
–
–
–
+
–
+/–
Meget lav
Okkult hepatitt B-virusinfeksjon
–
+/–
–
+
–
+/–
Meget lav
Viruskvantitering er en den viktigste markøren for å følge en kronisk infeksjon og overvåke effekt av behandling samt for å påvise okkulte infeksjoner og reaktivering ved immunsuppresjon. Viruskonsentrasjon oppgis i IU/ml (international units, IU). Sanntids-PCR anbefales for kvantitering av viruskonsentrasjon i blod på grunn av testens meget høye sensitivitet (10 – 20 IU/ml), spesifisitet og store måleområde (10 – 10⁸ IU/ml) (1 ).
Anti-HBc-alene-positive og okkulte hepatitt B-virusinfeksjoner
Tidligere antok man at pasienter med et serologisk mønster tilsvarende tidligere gjennomgått infeksjon (tab 1) var fri for virus, men det har vist seg at virusets DNA ofte kan påvises i levercellene selv om HBsAg og virus ikke lar seg påvise i blodet (9 ).
Forklaringen på dette synes å være at virus fortsatt eksisterer i levercellen i form av et mikrokromosom. Dette er vist både direkte ved viruspåvisning i lever og indirekte ved at smitte er blitt overført fra HBsAg-negative/anti-HBc-IgG-positive leverdonorer til mottaker av organet (10 ). Etter gjennomgått infeksjon ser man en gradvis reduksjon av antistoffene over år (anti-HBe, anti-HBs og anti-HBc).
Anti-HBc er som regel påvisbart hele livet. Det er ikke uvanlig at anti-HBc påvises uten anti-HBs, også kalt «core-alene» (11 ). Studier har vist at 1,7 – 8,1 % av de anti-HBc-alene-positive har lave viruskonsentrasjoner i blod og i større grad påvisbart virus i levervev (9 , 12 ). Hepatitt B-virusinfeksjon med meget lav, men påvisbar viruskonsentrasjon i blod (< 200 IU/ml), men uten påvisbar HBsAg med eller uten påvisbart anti-HBs kalles okkult (eller kryptisk) infeksjon. Den lave viruskonsentrasjonen indikerer lav smittsomhet. Okkult infeksjon forekommer hovedsakelig hos pasienter som er anti-HBc-alene-positive (13 ). Den kliniske betydning for den enkelte pasient er fortsatt uklar (1 ).
Utredning og overvåking av okkult infeksjon bør utføres hos beinmargs- og organmottakere med tidligere hepatitt B-infeksjon, hos «core-alene»-pasienter med forhøyet ALAT, hos hemodialysepasienter, ved koinfeksjon med hiv og hepatitt C-virus samt ved fare for reaktivering (14 , 15 ). Det er viktig å merke seg at hos immunkompromitterte personer, for eksempel hemodialysepasienter, kan markørene være avvikende eller manglende i forhold til det mønsteret man observerer hos friske.
Reaktivering
Reaktivering kjennetegnes ved leverinflammasjon og stigende viruskonsentrasjon i blodet. Dette er vanligst forekommende ved HBeAg-negativ kronisk hepatitt, men kan også forekomme hos personer med tidligere gjennomgått infeksjon eller okkult infeksjon. Hos sistnevnte gruppe utløses reaktiveringen av endringer i immunfunksjonen i forbindelse med kjemoterapi eller immunmodulerende behandling (ved kreftsykdommer, autoimmune sykdommer, organtransplantasjon, beinmargstransplantasjon), koinfeksjon med hiv eller plutselig seponering av antivirale midler (16 ). Fordi reaktivering er en potensielt alvorlig tilstand som kan føre til fulminant hepatitt, bør alle pasienter som vurderes for immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling testes for hepatitt B-virusmarkører (16 ).
Hvilke markører som påvises og grad av immunsuppresjon er avgjørende for den videre oppfølging (1 ). Profylaktisk behandling bør igangsettes før start av immunhemmende behandling og vedvare en tid etter seponering (16 ).
Koinfeksjon
Koinfeksjon med hiv, hepatitt C-virus eller hepatitt D-virus kan gi et mer aggressivt sykdomsforløp (1 ). Koinfeksjon er ikke uvanlig, ettersom hepatitt B-virus har felles smittevei med hiv, hepatitt C-virus og hepatitt D-virus. Det er viktig å undersøke for koinfeksjon – først og fremst fordi det har innvirkning på den videre oppfølging og behandling, men koinfeksjon kan også påvirke de virologiske markørene (1 ).
Laboratorieundersøkelser i forbindelse med behandling
Høy viruskonsentrasjon er assosiert med økt risiko for utvikling av cirrhose og hepatocellulært karsinom (5 , 17 , 18 ). Det er gjort fremskritt i behandlingen av kronisk hepatitt B-infeksjon i de senere år. Utredning og oppfølging av behandlingen blir i økende grad skreddersydd for den enkelte pasient. Indikasjon for behandling bestemmes ut i fra sykdomsstadium, leverstatus og viruskonsentrasjon, men også ut fra andre virologiske parametre (tab 2) (1 ).
Tabell 2 Analyser som er aktuelle ved utredning og overvåking ved behandling
Analyser
Tidspunkt for analyse
Viruskvantitering
Utredning, oppfølging og monitorering av behandling
HBeAg- og HBsAg-status
Utredning, oppfølging og behandlingsrespons
Genotyping
Utredning ved behandling
Mutasjoner i kjerneregionen
Utredning i utvalgte tilfeller
Resistenspåvisning
Virusgjennombrudd under behandling
Pasienter kan behandles med interferon eller antivirale medikamenter (nukleosid-/nukleotidanaloger) (1 , 5 ). Av sistnevnte er fem medikamenter (lamivudin, adefovir, entekavir, tenofovir, telbuvidin) godkjent per i dag, men ingen av disse eliminerer virus i levercellene (5 ). Derfor gis behandlingen over lengre tid for å holde virusproduksjonen på et lavest mulig nivå. Det er viktig å overvåke effekten av behandling med viruskvantitering ved oppstart og deretter regelmessig for å oppdage virusgjennombrudd. Rask reduksjon i HBsAg-nivå synes å indikere respons på behandling, spesielt gjelder dette for interferonterapi (19 ). Kvantitering av HBsAg vurderes som en prognostisk markør for behandlingsrespons. Det foregår mange studier som vil avklare betydningen nærmere.
Ved økende viruskonsentrasjon under behandling bør man mistenke resistensutvikling. Virusresistens skyldes genetiske endringer som gjør at virus ikke hemmes av et medikament i en konsentrasjon som normalt ville virke hemmende (18 ). Siden muterte virus kan formere seg på tross av behandling, selekteres disse frem (18 ). Antiviral behandling som gir fullstendig virussuppresjon hindrer utvikling av virusresistens, mens lavgradig virusreplikasjon gir seleksjonspress til fordel for resistente virus. Høy viruskonsentrasjon ved start av behandling, langsom virusreduksjon og tidligere suboptimal behandling er assosiert med høyere risiko for utvikling av resistens (1 ).
Virusets polymerase er angrepspunkt for samtlige av de fem antivirale medikamentene, der en eller flere forandringer av aminosyrene i åtte ulike posisjoner er identifisert som direkte årsak til resistensutvikling (e-tab 3) (18 ). I enkelte tilfeller er det tilstrekkelig med én enkelt mutasjon for at viruset skal bli resistent (medikamentet har lav genetisk barriere), i andre tilfeller må flere mutasjoner være til stede for at resistensutvikling skal finne sted (medikamentet har høy genetisk barriere). Resistens mot medikamenter viruset tidligere ikke er eksponert for (kryssresistens) forekommer.
Tabell 3 Resistensmarkører og kryssresistens ved antiviral behandling. Virusresistens klassifiseres som sensitiv (S), intermediær (I) eller resistent (R) og er avhengig av antall og type aminosyreforandring
Resistens ved antiviral behandling
Aminosyreforandringer i polymerasen
Lamivudin
Telbivudin
Entekavir
Adefovir
Tenofovir
Villtypevirus
S
S
S
S
S
M204V
R
S
I
S
S
M204I
R
R
I
S
S
A181T/V
R
R
S
R
I
N236T
S
S
S
R
I
L180M + M204V/I ± I169T ± M250V
R
R
R
S
S
L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G
R
R
R
S
S
Entekavir og tenofovir er i dag førstelinjebehandling. De har høy genetisk barriere, gir effektiv virussuppresjon og er i liten grad assosiert med resistensutvikling (1 ). Lamivudin, telbuvidin og adefovir har lav genetisk barriere og fører ofte til resistensutvikling. Resistensbestemmelse kan være aktuelt ved dårlig eller manglede respons på behandling hos pasienter med god pasientetterlevelse, men sjelden før behandlingsstart (1 ).
Med dagens førstelinjebehandling er resistens sjeldent, selv etter fem års bruk (1 ). Alle virus som genotypes ved Folkehelseinstituttet overvåkes med tanke på medikamentell behandling og blir rapportert til Resistensovervåkning Av Virus i Norge (RAVN) (20 ). Det er vist at hepatitt B-virus som er resistente mot antivirale medikamenter kan overføres fra person til person (21 ).
Hepatitt B-virusvarianter
Høy mutasjonsrate, kort replikasjonstid og høy virusproduksjon bidrar til en heterogen viruspopulasjon i verten, og over tid vil virusmutanter selekteres (8 , 22 ). Det er i økende grad grunnlag for å hevde at ulike virologiske faktorer, slik som genotype og enkelte mutasjoner i både overflategenet og kjerneregionen, påvirker sykdomsforløp og respons på behandling (8 , 22 , 23 ). Ved utredning av en kronisk hepatitt B-infeksjon kan det være aktuelt å undersøke for slike varianter.
Genotyper
Hepatitt B-viruset klassifiseres i ulike genotyper (A-J) basert på den genetiske variasjonen hos viruset (23 ). Genotypene A og D er relativt utbredt og forekommer i Afrika samt i store deler av Asia og Europa, mens genotype D dominerer spesielt i Middelhavsområdet (23 ). Genotypene B og C dominerer i Sørøst-Asia og Stillehavsområdet. Genotype E finner man i Vest-Afrika, mens genotypene F og H er mest vanlig i Mellom- og Sør-Amerika. Genotypene G-J er foreløpig sjeldne.
Migrasjon er en viktig faktor i genotypenes utbredelse. I lavendemiske områder gjenspeiler forekomsten av ulike genotyper innvandrerpopulasjonen fra områder som er høyendemiske for hepatitt B-infeksjon. De vanligste genotypene (A-D) er derfor tilsvarende utbredt i Nord-Amerika, Europa og Australia (23 ). I Norge ligger forekomsten av hver av de enkelte genotypene A-D på 20 – 30 %, forekomsten av genotype E er på < 10 %, mens genotypene F-H sjelden påvises (24 ).
Studier indikerer at genotype kan ha betydning for sykdomsforløp og behandlingsrespons (23 ). Genotypene A og B synes å gi bedre behandlingsrespons enn genotypene C og D ved behandling med interferon hos HBeAg-positive pasienter (23 , 25 ), mens det ikke er noen sammenheng mellom genotype og respons ved behandling med nukleosid-/nukleotidanaloger (1 , 26 ). I hovedtrekk synes genotypene A og B å innebære et mildere sykdomsforløp enn genotype C og genotype D, og det er økende dokumentasjon for at genotype C gir senere HBeAg-serokonversjon og raskere progrediering til cirrhose og hepatocellulært karsinom enn genotype B (17 , 22 , 23 , 26 ).
Mutasjoner i kjerneregionen
Hos mange HBeAg-negative pasienter finner man persisterende eller intermitterende høye viruskonsentrasjoner, noe som er assosiert med kronisk inflammasjon i lever og progredierende fibrose. Denne formen kalles HBeAg-negativ kronisk hepatitt B-infeksjon (1 ). Hos disse pasientene finner man ofte mutasjoner i kjerneregionen som fører til en nedregulering eller blokkering av HBeAg-produksjonen. De vanligste mutasjonene er dobbeltmutasjonen A1762T/G1764A i promotorregionen og G1896A i kjerneregionen. Studier viser at dobbelmutasjon A1762T/G1764A er assosiert med betydelig økt risiko for cirrhose og utvikling av hepatocellulært karsinom (17 , 22 ), mens betydningen av mutasjon G1896A er mer usikker. Det er også vist at HBeAg-positive pasienter med disse mutasjonene responderer dårligere enn pasienter med villtypemutasjoner på behandling med interferon (27 ).
HBeAg-negativ kronisk infeksjon kan stadfestes når HBeAg er negativ og anti-HBe er positiv, transaminasene og viruskonsentrasjonen er forhøyet samt eventuelt ved påvisning av de respektive mutasjonene. Fluktuerende transaminaser og viruskonsentrasjon kan gjøre dette vanskelig å stadfeste, slik at pasientene må følges regelmessig over tid (1 ). Hos noen genotyper, slik som genotype A, er mutasjon G1896A ugunstig for viruset og forekommer i liten grad, mens genotype D ofte er assosiert med tidlig HBeAg-serokonversjon, da denne mutasjonen forekommer hyppig (23 ).
Mutasjoner i overflateantigen (HBsAg)
Hepatitt B-vaksine er basert på virusets overflateantigen (HBsAg) og gir vanligvis langvarig beskyttelse mot sykdom ved fullvaksinering (3 , 4 ). Smitte på tross av fullvaksinering kan skyldes dårlig beskyttelse etter vaksineringen eller at personen er smittet med en vaksinemutant. Vaksinestimulerte antistoffer gjenkjenner ikke vaksinemutanter på grunn av forandringer i virusets overflateprotein (8 ). Ved samtidig påvisning av HBsAg og anti-HBs i gjentatte prøver kan man mistenke smitte med vaksinemutant, da dette bildet ellers kun ses i omslagsfasen etter en akutt infeksjon. Utilstrekkelig beskyttelse etter vaksinasjon er mest sannsynlige årsak til smitte, da vaksinemutanter sjelden observeres hos pasienter med hepatitt B-infeksjon på tross av vaksinasjon (4 ).
Det er vist at mutasjoner i overflateantigenet påvirker HBsAg-testens sensitivitet (28 ). Dette gjelder både kvalitative tester som benyttes til bekreftelse og screening av hepatitt B-infeksjon og kvantitative tester (28 ). Overlappende leserammer (fig 1) gjør at resistensmutasjoner i polymerasen som følge av behandling også kan føre til redusert antigen-antistoff-binding.
Konklusjon
Kronisk hepatitt B-infeksjon kan føre til kronisk leverbetennelse med risiko for utvikling av cirrhose og leverkreft, men i de senere år er det kommet nye og mer effektive medikamenter for behandling av kronisk infeksjon og økt kunnskap om respons på behandling. Dette vil kunne bidra til at flere tilbys behandling.
Forekomsten av kronisk hepatitt B-infeksjon i Norge er sannsynligvis underestimert (6 ). Det er derfor viktig å identifisere kroniske bærere. Økende bruk av immunsupprimerende og immunmodulerende behandling til ulike pasientkategorier øker også behovet for overvåking av både kroniske bærere og pasienter med tidligere gjennomgått infeksjon med tanke på reaktivering. Alle kroniske bærere bør få kartlagt sykdomsstatusen og ved behov bli vurdert av spesialisthelsetjenesten med tanke på videre oppfølging og indikasjon for behandling. I den sammenheng er god diagnostikk viktig.
Folkehelseinstituttet er referanselaboratorium for hepatitt B-virus i Norge og utfører laboratoriebasert overvåking for å kartlegge mutasjoner og varianter som kan ha betydning for folkehelsen. Disse undersøkelsene vil også være av betydning for den enkelte pasient.
