Kardioprotektiv behandling ved adjuvant kreftterapi

Kunnskapsgrunnlag

Artikkelen er bygd på et skjønnsmessig utvalg av engelsk- og norskspråklige originalartikler og oversiktsartikler funnet ved et litteratursøk i PubMed, avsluttet i mars 2013, under søkekombinasjoner med «heart failure», «breast cancer», «lymphoma», «anthracycline», «trastuzumab», «radiation», «beta blocker», «angiotensin receptor blocker» og «angiotensin converting enzyme inhibitor».

Antrasykliner

Opptil 63% av dem som blir behandlet med antrasykliner vil utvikle en grad av hjertesvikt innen 20 år (6), avhengig av kumulativ dose, type antrasyklin gitt og anvendt definisjon av «hjertesvikt». I nye, mindre studier med asymptomatisk venstre ventrikkel-dysfunksjon som utfallsvariabel varierer insidensen. I en studie med 53 pasienter behandlet med epirubicin ble det beskrevet asymptomatisk redusert venstre ventrikkel-funksjon hos 11 (21%) to år etter avsluttet behandling (7). Tsai og medarbeidere undersøkte 47 pasienter som 20 år tidligere hadde fått stråling alene eller stråling og doksorubicin. Av disse utviklet 20 (43%) hjerteskade (8).

Det kliniske bildet av antrasyklinindusert hjerteskade varierer – skaden kan opptre innen en uke etter oppstart av behandlingen med hjertesvikt, myoperikarditt eller livstruende arytmi, som gradvis innsettende hjertesvikt innen ett år etter avsluttet behandling eller som sent innsettende hjertesvikt mer enn ett år etter avsluttet behandling (9). De mest brukte antrasyklinene i Norge er epirubicin ved brystkreft og doksorubicin ved lymfom. I underkant av 3 000 kvinner årlig diagnostiseres med brystkreft i Norge (10). Ut fra stadieinndeling og nasjonale retningslinjer vil omtrent 60 – 70% av disse få adjuvant kjemoterapi som inneholder epirubicin. Estimatet for doksorubicin er mer usikkert, men det vil være rimelig å anta at minst 50% av pasientene med lymfom i forløpet vil bli behandlet med doksorubicin.

De molekylære mekanismene bak antrasyklinenes kardiotoksisitet er kompleks og ikke fullt ut forstått. Hovedmekanismene antas å være danning av frie oksygenradikaler, som fører til inaktivering av viktige enzymer (11), skade av DNA (12, 13) samt lipidperoksidering, som gir skade på membranene i hjertemuskelcellene (14). Antrasykliner binder dessuten til nukleinsyrene i DNA med suppresjon av RNA-syntese og påfølgende redusert proteinsyntese (15). Det er også vist at antrasykliner gir instabilitet av DNA, som igjen fører til danning av frie oksygenradikaler (16) (fig 1). Hjertevev har begrenset regenerativ kapasitet, og når denne overskrides, vil hjertets kontraktilitet bli dårligere. Det har vært rapportert at prognosen ved antrasyklinindusert klinisk hjertesvikt er spesielt dårlig, og i en eldre studie er det anført en toårsmortalitetsrate på nær 60% (17).

Figur 1  Grov oversikt over molekylære mekanismer bak antrasyklinindusert kardiotoksisitet

Powerpoint

Ulike angrepspunkter har vært forsøkt for å redusere den kardiotoksiske effekten av antrasykliner (ramme 1) (3, 18 – 21). Ett angrepspunkt har vært å endre struktur på medikamentgruppen slik at man får raskere eliminasjon og dermed redusert toksisitet (18). Langvarig infusjon av medikamentet er trolig gunstigere enn bolusinfusjon med tanke på kardiotoksisitet siden dette vil redusere toppkonsentrasjonen, men dette anses som kostbart og lite praktisk (19). Dersom den kumulative dosen reduseres for å minimere hjerteskade, går dette på bekostning av den antineoplastiske effekten.

Trastuzumab

Trastuzumab er et monoklonalt antistoff mot proteinet HER2. Overekspresjon av HER2 i svulsten forekommer hos 20% av brystkreftpasientene (22) og er assosiert med aggressivt sykdomsforløp. Kardiotoksisiteten viser seg som symptomer og tegn på hjertesvikt. I fase 2- og fase 3-studier med trastuzumab ble det retrospektivt avdekket nedsatt hjertefunksjon, målt som redusert ejeksjonsfraksjon, hos opptil 7% av studiepasientene, mens 2 – 4% fikk hjertesvikt i NYHA-klasse III-IV. Ved samtidig administrering av et antrasyklin utviklet 27% av pasientene hjerteskade, mens 16% av totalmaterialet utviklet hjertesvikt i NYHA-klasse III-IV (2).

Mekanismen bak trastuzumabindusert hjerteskade er knyttet til HER2 (23). Neuregulin-1 (NRG-1) er et protein som er essensielt for reguleringen av hjertets strukturelle og funksjonelle utvikling (24). NRG-1 binder seg til og aktiverer HER4 på celleoverflaten av kardiomyocyttene. Dette medfører at HER4 kan binde seg til og aktivere HER2 (fig 2a) (25, 26). HER2 aktiverer igjen signalveier som fører til økt kardiomyocyttoverlevelse ved å stabilisere myofibrillstrukturen, ved å opprettholde sarkomerenes struktur og funksjon samt ved å hemme apoptose (25). I tillegg skjer det en endring i mitokondriell respirasjon som leder til mindre produksjon av frie oksygenradikaler i kardiomyocyttene (27). Når trastuzumab binder seg til HER2 på kardiomyocyttene, hindres aktivering av de gunstige signalveiene nevnt over (26).

Figur 2  Beskyttende signalomforming via human epidermal vekstfaktorreseptor (HER) og påvirkning av disse ved trastuzumabbehandling og aktivering av angiotensin II-reseptor. a) Neuregulin-1 (NRG-1) binder seg til og aktiverer reseptortyrosinkinasen HER4, slik at HER4 kan binde seg til HER2. Dette aktiverer tre beskyttende intracellulære signalveier: ekstracellulærsignalregulert kinase (ERK 1/2), proteinkinase B/AKT, fokal adhesjonskinase (FAK). Dette fører til økt overlevelse for kardiomyocytten. b) Trastuzumab hemmer direkte beskyttende signalveier og fører til oppregulering av angiotensin II, noe som gir økt oksidativt stress. Angiotensin II-konsentrasjonen (ANG II) øker via renin-angiotensin-systemet når hjertet utsettes for stress. Dette fører til at produksjonen av neuregulin-1 (NRG-1) reguleres ned, og dermed blir det mindre aktivering av reseptortyrosinkinasene HER4 og HER2. ANG II binder seg til angiotensin II type 1-reseptor (AT1R) og stimulerer til produksjon av NADPH-oksidase (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat), som gir celleskade. Trastuzumab binder seg til HER2 og hindrer HER4 i å aktivere HER2 – og hindrer dermed beskyttende nedstrøms signalveier. Etter Zeglinski og medarbeidere (26)

Powerpoint

Når hjertet utsettes for stress, som for eksempel med antrasyklin eller trastuzumab, oppreguleres produksjonen av angiotensin II via renin-angiotensin-systemet. Angiotensin II har to effekter som kan gi hjerteskade. For det første nedreguleres produksjonen av NRG-1(28). Dette fører til mindre aktivering av HER-reseptorer og dermed redusert fremming av kardiomyocyttoverlevelse (fig 2b). For det andre aktiverer angiotensin II NADPH-oksidase (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat) (29). NADPH-oksidase produserer potente reaktive oksygenradikaler i kardiomyocyttene, noe som igjen er med på å skade disse cellene (27). På denne måten angriper trastuzumab hjertet på to måter – for det første inhiberer trastuzumab direkte beskyttende signalveier, for det andre oppreguleres angiotensin II, som gir økt oksidativt stress samt ytterligere hemming av de beskyttende signalveiene (26).

Hysing & Wist har oppsummert hvordan hjerteskade hos kreftpasienter som får trastuzumab bør monitoreres (30). Det er i dag rutine å måle hjertets ejeksjonsfraksjon med nukleærmedisinsk teknikk (Multi Gated Acquisition Scan – MUGA) eller ekkokardiografi hos pasienter som får trastuzumab. Ifølge retningslinjer fra Norsk Bryst Cancer Gruppe skal et fall i ejeksjonsfraksjon på 10% som gir en verdi under 50% eller ejeksjonsfraksjon målt under 45% føre til opphold i trastuzumabbehandlingen i tre uker (4). Deretter skal ejeksjonsfraksjonen vurderes på nytt. Dersom fallet vedvarer, avsluttes trastuzumabbehandlingen. Opptil 19% av dem som har fått antrasyklin, får ikke fullført trastuzumabbehandlingen grunnet vedvarende nedsatt hjertefunksjon (31). Dette har store konsekvenser for den onkologiske behandlingen, spesielt når det er vist at adjuvant bruk av trastuzumab gir 50% reduksjon i sykdomsresidiv og reduserer mortaliteten med 33% (32).

Det er postulert at kardiotoksisiteten ved trastuzumab, i motsetning til antrasyklin, er reversibel (33). Resultatene er imidlertid sprikende (34). Per i dag finnes det ingen andre vitenskapelig dokumenterte kardioprotektive strategier enn seponering av trastuzumab for å hindre eller redusere trastuzumabindusert hjerteskade.

Stråling

Hensikten med postoperativ strålebehandling er å redusere sykdomresidiv og dermed forlenge levetiden. Stråling mot thorax i adjuvant hensikt utføres blant annet som ledd i brystkreft- og lymfombehandlingen.

Før 1970 var strålebehandling mot thorax forbundet med betydelig hjerteskade. Skademekanismene omfatter mikrosirkulatoriske skader og akselerert aterosklerose med fibrosedanning (35). Dette medfører økt risiko for klinisk manifest koronarsykdom, perikarditt, hjertesvikt, diastolisk hjertesvikt, klaffesykdom og ledningsforstyrrelser. Moderne hjertesparende strålebehandlingsteknikker har sannsynligvis redusert forekomsten av slike skader (36, 37). Det er fortsatt økt forekomst av iskemisk hjertesykdom etter bestråling mot thorax (38), men det er usikkert hvilken rolle bestrålingen har for utvikling av hjertesvikt.

I en tiårsanalyse fra Nederland, hvor over 4 000 kvinner ble behandlet for brystkreft i perioden 1970 – 86 (36), var hjertesvikt den vanligste kardiale hendelsen. Ved oppdeling av tidsperioden i to epoker ble det funnet signifikant forskjell i forekomst av hjertesvikt totalt sett hos dem som fikk stråleterapi sammenliknet med dem som ikke fikk det i perioden 1970 – 79. Det var ingen forskjell mellom dem som fikk stråling og dem som ikke fikk i perioden 1980 – 86. I denne perioden var moderne strålebehandlingsteknikk innført. Ved subgruppeanalyser i henhold til bestrålingsområdet i gruppen behandlet i 1980 – 86 var det kun økt risiko for hjertesvikt dersom strålingen både var rettet mot lymfeknuter langs a. mammaria interna og brystveggen, uavhengig av side. Dette poenget illustreres også av strålebehandling gitt for lymfom, hvor hele mediastinum bestråles og strålingseksponeringen mot hjertet således er større.

Hos lymfompasienter er hjertebivirkninger i form av klaffesykdom, hjertesvikt, koronarsykdom og autonom dysfunksjon fortsatt uttalt (39). I en nyere norsk studie med lymfompasienter ble det ved hjelp av kvantitering av todimensjonal global deformasjon (strain), et mer moderne og avansert ekkokardiografisk funksjonsmål enn ejeksjonsfraksjon, vist at systolisk venstre ventrikkel-funksjon var redusert hos dem som fikk stråling mot mediastinum sammenliknet med en kontrollgruppe (8). Hjertefunksjonen var ytterligere redusert hos dem som fikk antrasyklin i tillegg.

I en annen undersøkelse hvor pasienter fikk stråling som ledd i brystkreftbehandling, ble det vist signifikant reduksjon i global deformasjon hos dem som ble bestrålt på venstre side, men ikke hos dem som ble bestrålt på høyre side. Redusert deformasjon var signifikant i apikale deler av hjertet og i hjertesegmenter som var eksponert for en strålingsdose på mer enn 3 Gy (40). Det foreligger ennå ingen studier der man har undersøkt effekten av kardioprotektiv behandling ved bestråling mot thorax.

Forebyggende behandling

Indikasjonsområdet for angiotensinkonverterende enzym-hemmer (ACE-hemmer)/angiotensinreseptorblokkere (ARB) og betablokkere omfatter i prinsippet alle pasienter med hjertesvikt. Flere mindre studier tyder på at medikamentene kan ha gunstig effekt ved behandling av antrasyklinindusert hjerteskade. I en ikke-blindet studie fra Italia ble 114 pasienter som fikk høydose antrasyklinterapi og hadde tegn til troponin I-utslipp randomisert til enten å få enalapril (ACE-hemmer) eller ikke (kontrollgruppe). Intervensjonen startet en måned etter avsluttet høydose antrasyklinterapi og pågikk i ett år. Placebo ble ikke gitt, ulike antrasyklintyper ble brukt og pasienter med ulike kreftdiagnoser ble inkludert, noe som vanskeliggjør tolking og generalisering av resultatene. Det var signifikant større fall i ejeksjonsfraksjon, målt ved ekkokardiografi, og høyere antall kardiale hendelser i kontrollgruppen enn i ACE-hemmergruppen (21). Funnene tyder på at ACE-hemmer kan ha en forebyggende effekt mot antrasyklinindusert hjerteskade.

I en annen retrospektiv oppfølgingsstudie med 143 pasienter med ulike krefttyper som fikk doksorubicin var det signifikant mindre fall i ejeksjonsfraksjon hos dem som brukte ACE-hemmer/angiotensinreseptorblokker enn hos dem som ikke brukte medikamentene. Det ble ikke observert noen effekt av betablokkerbehandling (41).

Andre studier der man har har evaluert forebyggende kardioprotektiv behandling ved kjemoterapi omfatter en tyrkisk, der 50 pasienter ble randomisert til å få placebo eller betablokkeren karvedilol under pågående antrasyklinterapi. Studien var ikke dobbeltblindet. Placebogruppen hadde større fall i diastolisk og systolisk funksjon enn karvedilolgruppen (42). I denne studien ble en heterogen gruppe kreftpasienter undersøkt, og det ble gitt ulike typer antrasykliner. I en ny studie med totalt 920 brystkreftpasienter behandlet med antrasyklin og trastuzumab ble det observert at det hos dem som allerede brukte betablokkere var signifikant lavere insidens av hjertesvikt (43).

Det mangler således randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindede studier som kartlegger den forebyggende effekten av ACE-hemmere/angiotensinreseptorblokkere og betablokker ved antrasyklin-, trastuzumab- og stråleindusert kardiotoksisitet i en homogen pasientgruppe. Ved Akershus universitetssykehus er det satt i gang en placebokontrollert, dobbeltblindet, randomisert studie med tanke på forebygging av hjerteskade ved adjuvant brystkreftbehandling (5).

Konklusjon

Med innføringen av adjuvant kjemoterapi, antistoffbehandling og stråleterapi er det flere som overlever en kreftsykdom – kostnaden er økt risiko for hjerteskade med utvikling av hjertesvikt. De mest kjente kardiotoksiske behandlingsregimene består av antrasykliner, trastuzumab og stråling. Mindre studier med pasienter behandlet med antrasykliner viser en mulig effekt ved bruk av ACE-hemmer eller betablokker, men større randomiserte, placebokontrollerte studier mangler. Undersøkelser av spesifikke kardioprotektive behandlingsregimer utført i store, homogene grupper kreftpasienter er påkrevd før slik behandling gitt forebyggende rutinemessig kan anbefales.