Neuromyelitis optica (NMO) er en demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet som er assosiert med antistoffer mot akvaporin-4. Tilstanden er sjelden, men kan forveksles med multippel sklerose og er derfor viktig å kjenne til. Pasienter med neuromyelitis optica debuterer typisk med optikusnevritt eller tverrsnittsmyelitt og kan oppsøke lege med symptomer som sløret syn og smerter ved øyebevegelser, nummenhet under et bestemt tverrsnittsnivå eller lammelser.
Kunnskapsgrunnlag
Denne oversikten bygger på forfatternes egne kliniske erfaringer med pasientgruppen samt et skjønnsmessig utvalg av engelskspråklige original- og oversiktsartikler funnet etter litteratursøk i PubMed med søkeordene «neuromyelitis optica» og «NMO» kombinert med «history», «symptoms», «aquaporin 4», «NMO-IgG», «MRI», «pathology», «treatment», «prognosis», «multiple sclerosis», «NMO spectrum disorders». Søket ble avsluttet i februar 2013.
Historikk
Den første som beskrev en sammenheng mellom optikusnevritt og myelitt hos en pasient, var sir Thomas Albutt i 1870 (1 ). Betegnelsen neuromyelitis optica ble første gang brukt i 1894 av den franske nevrologen Eugène Devic, som beskrev 16 pasienter. Beskrivelsen ble utgangspunkt for fastsetting av diagnosekriterier for tilstanden, som deretter også ble kalt Devic’s disease. Neuromyelitis optica var i over 100 år antatt å være en variant av multippel sklerose, på tross av observerte ulikheter i pasientgruppene.
I 2004 ble sirkulerende IgG1-antistoff mot akvaporin-4 påvist i serum hos en undergruppe av pasienter med antatt multippel sklerose (2 ). Dette førte til en ny forståelse av neuromyelitis optica, som nå er etablert som en egen sykdomstilstand.
Forekomst
Prevalensen er ca. 1/100 000 individer (3 ). Tilstanden er regnet å være hyppigst i ikke-kaukasiske befolkningsgrupper. Andelen pasienter med demyeliniserende sykdom som fyller kriteriene for neuromyelitis optica utgjør bare 1 – 2 % blant pasienter fra Europa, Nord-Amerika og Australia, men 20 – 50 % av pasienter i Karibia og Asia (4 ).
Det er ikke gjort studier på prevalens av neuromyelitis optica i Norge, men i en dansk studie fant man en overraskende høy prevalens på 4,4/100 000 (5 ). Ratioen kvinner : menn er 3 – 9 : 1 (3 , 6 ). Gjennomsnittlig debutalder er 39 år (7 ), hvilket er opp mot ti år senere enn for multippel sklerose, men også barn og eldre kan bli rammet (8 ).
Utredning og kliniske symptomer
Neuromyelitis optica er klinisk karakterisert av optikusnevritt, som kan være bilateral, og transvers myelitt som strekker seg over mer enn tre vertebralsegmenter. Vanlige symptomer ved optikusnevritt er synstap og retrobulbære smerter som forverres ved øyebevegelser. Pasienter med myelitt kan ha para- eller tetraparese, sensibilitetstap under et bestemt ryggmargsnivå samt blæredysfunksjon. I noen tilfeller kan pasientene få symptomer fra hjernestammen som kvalme, hikke og i alvorlige tilfeller respirasjonsvansker. Det kliniske forløpet kan være monofasisk, men ca. 90 % av pasientene får gjentatte episoder, oftest innen 2 – 3 år etter sykdomsdebut (9 , 10 ).
I tillegg til anamnese og klinisk undersøkelse inkluderer utredningen MR-undersøkelse (magnetisk resonanstomografi) av hjerne og ryggmarg, analyse av cerebrospinalvæske, visuelt fremkalt respons og blodprøver (fig 1). Ved neuromyelitis optica kan det påvises et spesifikt antistoff rettet mot akvaporin-4, en osmosedrevet vannkanal (fig 2). Dette finnes i serum hos ca. 75 % av pasientene (2 , 11 ). Antistoffet kan også påvises i cerebrospinalvæsken, men kun forbigående i akuttfasen hos et fåtall av pasientene. Rutinemessig undersøkes derfor kun serum for slike antistoffer. Ifølge europeiske retningslinjer kan det ved høy klinisk mistanke, men negativ akvaporin-4-antistoffprøve være aktuelt å gjenta testen eller teste i cerebrospinalvæsken (12 ). I Norge utføres disse testene ved Haukeland universitetssykehus og Oslo universitetssykehus, Ullevål.
Figur 1 a) MR-bilde som viser typiske periventrikulære forandringer hos pasient med multippel sklerose. b) Dette ses vanligvis ikke hos pasienter med neuromyelitis optica. c) Ved neuromyelitis optica ses ofte optikusnevritt, i dette tilfellet bilateralt, og d) myelitt, i dette tilfellet i cervikal medulla
Figur 2 a) Antistoff i serum fra pasient med neuromyelitis optica som farger transfekterte akvaporin-4-celler, og b) akvaporin-4 i tverrsnitt av n. opticus
I akuttforløpet viser cerebrospinalvæsken ofte pleocytose med 50 – 100 · 10⁶ celler/l, oftest polymorfonuklære, og forhøyet proteinnivå. Oligoklonale bånd forekommer hos under 30 % av pasientene. Cerebrospinalvæskefunnene skiller seg fra funn ved multippel sklerose, hvor det vanligvis er mild pleocytose med mononuklære celler og oligoklonale bånd hos over 95 %. På grunn av høy grad av astrocyttskade er det påvist et høyere nivå av nevrofilament (neurofilament heavy chain) og av et gliaspesifikt strukturprotein (glial fibrillary acidic protein) i cerebrospinalvæsken hos pasientene med neuromyelitis optica enn hos pasienter med multippel sklerose. Disse prøvene kan muligens bli aktuelle som diagnostiske markører for akvaporin-4-antistoffnegative pasienter (12 – 14 ).
Typiske MR-funn hos pasientene er sentrale lesjoner i ryggmargen som strekker seg over minst tre vertebralnivåer. Det er vanlig med normal MR-undersøkelse av hjerne ved debuttidspunktet, men opptil 80 % av pasientene kan etter hvert utvikle cerebrale MR-forandringer. Disse er ofte ukarakteristiske og asymptomatiske (12 , 13 ). Bare ca. 10 % har cerebrale MR-funn som regnes som mer typiske for neuromyelitis optica på grunn av lokalisering til områder med høy tetthet av akvaporin-4, som hypothalamus og periakveduktale hjernestammeområder (15 – 18 ). Til sammenlikning viser MR-undersøkelse av pasienter med multippel sklerose ofte typiske periventrikulære hvitsubstanslesjoner i hjernen samt korte, flekkevise perifere lesjoner i ryggmargen.
Visuelt fremkalt respons måler ledningshastigheten i n. opticus. Hvis pasienten har hatt optikusnevritt vil det ofte manifestere seg med redusert ledningshastighet ved visuelt fremkalt respons. Dette kan ses hos både pasienter med neuromyelitis optica og hos pasienter med multippel sklerose.
Diagnosekriterier
Ifølge Wingerchuk og medarbeideres diagnosekriterier fra 2006 skal pasienter med neuromyelitis optica ha optikusnevritt og myelitt samt minst to av tre av følgende tilleggskriterier (12 , 19 ):
Medullær(e) MR-lesjon(er) som strekker seg over minst tre vertebrae
Ikke typiske multippel sklerose-funn på MR-undersøkelse (normal cerebral MR eller atypiske lesjoner)
Akvaporin-4-antistoff i serum
Kriteriene har en spesifisitet på 83,3 % og en sensitivitet på 87,5 % (20 ). Merk at det ikke er krav om sammenfall i tid for optikusnevritt og myelitt. Et internasjonalt panel av eksperter på multippel sklerose kom i 2008 med et forslag til reviderte kriterier for neuromyelitis optica, hvor det legges mer vekt på funn ved MR-undersøkelse. I tillegg ble utelukkelse av autoimmune sykdommer inkludert som et eget hovedkriterium (21 ).
Det er utarbeidet europeiske retningslinjer for diagnostikk av neuromyelitis optica hvor både kriteriene fra 2006 og 2008 vektlegges, men det er ikke tatt stilling til hvilke av kriteriene som er best egnet for å sette diagnosen (12 ).
Varianter av neuromyelitis optica
Pasienter med akvaporin-4-antistoff i serum som ikke fyller diagnosekriteriene, hører til i gruppen som på engelsk kalles «NMO spectrum disorders». Dette gjelder pasienter med gjentakende isolert transvers myelitt eller optikusnevritt, pasienter med transvers myelitt eller optikusnevritt assosiert med autoimmune sykdommer og pasienter med hjernelesjoner typiske for neuromyelitis optica. 10 – 40 % av pasienter med neuromyelitis optica har komorbide autoimmune tilstander som eksempelvis systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, hypotyreose og myasthenia gravis (9 , 16 , 22 ).
Differensialdiagnostikk
Flere tilstander kan gi symptomer som ved neuromyelitis optica. Initialt vil både multippel sklerose, cerebrovaskulær sykdom, malignitet, infeksjoner i sentralnervesystemet, metabolske forstyrrelser, arvelige optikusnevropatier og andre øyesykdommer i retina, akutt disseminert encefalomyelitt og Guillain-Barrés syndrom kunne være aktuelle differensialdiagnoser (12 ). Grundig anamnese med vektlegging av tilleggssymptomer og utredning med blodprøver, MR-undersøkelser og spinalpunksjon vil oftest være avklarende.
Å skille neuromyelitis optica fra multippel sklerose kan derimot være en diagnostisk utfordring. Begge tilstandene kan debutere med myelitt og optikusnevritt. Utredning med MR-undersøkelse og spinalpunksjon kan i noen tilfeller vise funn mer forenlig med én av tilstandene og slik være oppklarende. Hos pasienter hvor det etter grundig anamnese og utredning ikke er klassiske multippel sklerose-funn som gjør diagnosen sikker, anbefales utredning med serum-akvaporin-4-antistoffmåling.
Ved mistenkt neuromyelitis optica er den diagnostiske sensitiviteten 54 – 91 % og spesifisiteten over 90 % for akvaporin-4-antistoff (23 , 24 ). Det er viktig å kunne skille tilstandene klart fra hverandre, da det er ulik prognose og forskjellig behandlingsregime. Pasienter med neuromyelitis optica har ofte alvorligere symptombilde og dårligere remisjon etter forverringsepisoder enn pasienter med multippel sklerose, dermed også større sekveler og akkumulerende funksjonssvikt (3 , 25 ). I tabell 1 presenteres de viktigste forskjellene mellom neuromyelitis optica og multippel sklerose (8 , 18 , 23 , 26 ).
Tabell 1 Demografiske og kliniske kjennetegn, utredning, patologiske funn og behandling ved neuromyelitis optica og multippel sklerose
Neuromyelitis optica
Multippel sklerose
Demografiske kjennetegn
Kvinner : menn
3 – 9 : 1
2 – 3 : 1
Debutalder (år)
40 – 60
20 – 40
Annen autoimmun sykdom
Vanlig
Sjelden
Kliniske tegn
Cerebrale symptomer
Uvanlig, i så fall sent i forløpet
Vanlig, tidlig i forløpet
Episoder med optikusnevritt og/eller myelitt
Oftest alvorlige
Oftest milde
Restsymptomer
Tidlige og uttalte
Senere i forløpet
Forløp
Anfallsvis, sjelden progredierende
Anfallsvis, etter hvert progredierende hos de fleste
Utredning
MR hjerne
Normal eller uspesifikke funn. Ca.10 % har «typiske» neuromyelitis optica-lesjoner
Periventrikulære lesjoner i hvit substans
MR ryggmarg
Langstrakte sentrale lesjoner over 3 vertebrae
Perifere asymmetriske lesjoner
Cerebrospinalvæske, oligoklonale bånd
15 – 30 %
90 – 95 %
Cerebrospinalvæske, celler
Moderat pleocytose, polymorfonukleære celler
Mild pleocytose, mononukleære celler
Akvaporinantistoff
Påvises i serum og ev. i cerebrospinalvæske
Påvises ikke
Patologiske funn
Tidlige funn
Astrocyttskade, tap av akvaporin-4 før demyelinisering
Oligodendrocyttap og myelinfragmentering initialt
Behandling
Forebyggende behandling
Prednisolon/azatioprin eller rituximab er førstelinjebehandling
Betainterferon eller glatirameracetat er førstelinjebehandling
Patologi og patofysiologi
Det finnes genetisk predisponerende faktorer for neuromyelitis optica – ca. 3 % har affiserte slektninger (6 ) og visse HLA-vevstyper er assosiert med tilstanden (4 , 6 , 27 ).
Akvaporin-4-antistoffet, som er påvist ved tilstanden, binder selektivt til denne vannkanalen, som hovedsakelig er uttrykt i astrocyttenes fotprosesser ved blod-hjerne-barrieren. I sentralnervesystemet finnes akvaporin-4 hovedsakelig i retina, n. opticus, hypothalamus, cerebellum, periventrikulære og periakveduktale regioner og i medulla (6 ).
Akvaporin-4 har en viktig rolle når det gjelder væskebalansen mellom hjerneceller, blod og cerebrospinalvæske og er dermed et viktig element i reguleringen av hjernevolum og ionehomøostase (28 – 30 ). Den utløsende mekanismen for utvikling av autoimmunitet er ukjent. I de fleste tilfeller foreligger det ingen utløsende hendelse, men det er beskrevet tilfeller med forutgående infeksjoner. Også forutgående vaksinasjon og kreft, særlig lungekreft, brystkreft og lymfom, har vært foreslått som mulige triggermekanismer (6 , 9 , 16 , 17 ). Akvaporin-4-antistoffene bidrar sannsynlig i patogenesen, men det er ikke kartlagt hvordan disse passerer blod-hjerne-barrieren.
Typiske nevropatologiske funn ved neuromyelitis optica er demyelinisering, aksontap og nekrose i hvit og grå substans. Tidlige patologiske funn er karakterisert av akutt skade av perivaskulære astrocytter og uttalt tap av akvaporin-4 med påfølgende demyelinisering. Dette skiller seg fra patologiske funn ved multippel sklerose, hvor tap av oligodendrocytter og myelinfragmentering er de tidligste funn (13 , 18 ).
Behandling
Pasienter med neuromyelitis optica har stor risiko for sekvele etter anfall – rask diagnose og behandling er derfor viktig. I retningslinjene fra European Federation of Neurological Societies (EFNS) anbefales høydose intravenøs metylprednisolon i 3 – 5 dager som akuttbehandling (12 ). Studier har vist at ca. 80 % av pasientene responderer på dette (9 ). Ved manglende respons etter fem dagers behandling eller ved kun delvis respons i løpet av 7 – 10 dager anbefales plasmaferese (12 , 31 – 33 ). Immunglobuliner intravenøst har også vært forsøkt som behandling, men det foreligger ingen større studier på dette.
Forebyggende behandling bør startes straks diagnosen er stilt for å hindre nye anfall. Anbefalt førstelinjebehandling ifølge europeiske retningslinjer er prednisolon og azatioprin peroralt eller intravenøs infusjon med rituximab (12 ). Vanlig dosering av azatioprin er 2,5 – 3 mg/kg/dag. Det er vanlig å gi preparatet i kombinasjon med prednisolon de første tre månedene, da man ikke oppnår optimal effekt før dette. Prednisolon gis vanligvis i dosen 60 mg daglig de første ukene, deretter er det gradvis nedtrapping over tre måneder til seponering. Rituximabdoseringen er 1 g intravenøst dag 1 og dag 14, som kan gjentas hver 6. – 9. måned. Ved en del behandlingssentre styres dette av når CD19-kvantitering av B-celler begynner å stige. I flere studier er signifikant forebyggende effekt av behandling med azatioprin og rituximab bekreftet (7 , 15 , 34 – 37 ).
For dem som ikke responderer på førstelinjebehandling, vil mykofenolamofetil i opptrappende dosering til 1 g × 2 være et godt alternativ (33 , 38 , 39 ). Annen potensielt effektiv behandling er metotreksat 15 – 25 mg per uke sammen med folat (33 ). Flere behandlingsalternativer er under utprøvning, og særlig et nytt komplementhemmende antistoff kalt eculizumab har vist lovende resultater (40 ). Sannsynlig trengs det behandling med immunsuppressiv medikasjon over år. Hvis pasienten har vært anfallsfri i flere år og ikke lenger har påvisbare akvaporin-4-antistoffer, kan man forsøksvis gradvis seponere den immunsuppressive behandlingen.
Alle pasienter med neuromyelitis optica-variant skal ha akuttbehandling med metylprednisolon og eventuelt plasmaferese ved manglende effekt. Ofte anbefales tidlig oppstart av forebyggende behandling hos slike pasienter med alvorlige utfall og/eller akvaporin-4-antistoff i serum. Ved kun milde utfall og manglende antistoff vil man ofte avvente forebyggende behandling, som imidlertid må vurderes hvis det kommer nye symptomer (12 ).
Pasienter med neuromyelitis optica kan utvikle kroniske plagsomme symptomer som smerter, spastisitet og blæredysfunksjon, og symptomatisk behandling er derfor viktig.
Det er viktig å skille neuromyelitis optica fra multippel sklerose, da medikamentene som brukes mot multippel sklerose, som betainterferon, natalizumab og fingolimod, kan føre til forverring av neuromyelitis optica (15 , 18 , 41 – 44 ). Hvorvidt glatirameracetat også kan brukes ved neuromyelitis optica, er usikkert (45 ).
Prognose
Gjentatte episoder med myelitt eller optikusnevritt med akkumulerende funksjonssvikt ses hos 90 % av pasientene.
Faktorer som taler for residiverende forløp er kvinnekjønn, høy debutalder og komorbiditet med annen autoimmun sykdom (3 , 9 ). Det er typisk at symptombildet forverres over dager for så å bli bedre i løpet av uker og måneder, men pasientene får vanligvis restsymptomer. Det er mer uttalte kliniske symptomer ved neuromyelitis optica enn ved multippel sklerose, men dette kan variere. Pasienter som har akvaporin-4-antistoff har ofte verre anfall (11 ). Hyppige tilbakefall de første to år av sykdommen, alvorlig første episode og komorbiditet med annen autoimmun sykdom taler for dårlig prognose (10 , 46 ). Som ved multippel sklerose er det også ved neuromyelitis optica økt risiko for anfall post partum. Tilstanden går vanligvis ikke over i et sekundært, progredierende forløp, slik man ofte ser ved multippel sklerose.
Konklusjon
Neuromyelitis optica er en sjelden, men alvorlig demyeliniserende sykdom. Multippel sklerose er den viktigste differensialdiagnosen. Ved begrenset sykdom og ved første episode med kliniske symptomer (klinisk isolert syndrom) kan det være vanskelig å skille mellom neuromyelitis optica og multippel sklerose. En liten andel av seronegative pasienter med neuromyelitis optica vil på et tidspunkt fylle diagnosekriteriene for multippel sklerose – og motsatt. Ca. 7 % av pasienter med klinisk isolert syndrom vil på et tidspunkt fylle diagnosekriteriene for neuromyelitis optica. Det foreligger således en overlapping mellom tilstandene.
Etter oppdagelsen av akvaporin-4-antistoff er tilstanden blitt bedre kartlagt og diagnosekriteriene revidert. Det er sannsynlig at pasienter med neuromyelitis optica diagnostisert før dette hadde en feilaktig multippel sklerose-diagnose. Det er viktig å kjenne til sykdommen og stille riktig diagnose tidlig, da tilstanden skiller seg fra multippel sklerose når det gjelder både behandling og prognose (18 ).
