Senmetastaser til glandula thyreoidea fra nyrekarsinom

Materiale og metode

Diagnosearkivene ved Avdeling for patologi ved Nordlandssykehuset Bodø og ved Avdeling for patologi og medisinsk genetikk ved St. Olavs hospital ble gjennomsøkt for å finne metastaser i glandula thyreoidea registrert i det kirurgiske biopsimaterialet. Ved databasene benyttes et felles kodeverk for norske patologiavdelinger (SNOMED), der alle organer (T-koder) og alle typer svulster blir registrert med femsifrede tallkoder (M-koder). Alle metastaser har 6 som siste siffer i morfologikoden. Det ble ikke foretatt noen koblinger mot andre registre.

Ved St. Olavs hospital registrerte man også totalt antall thyreoideabiopsier i 25-årsperioden og antall maligne svulster i glandula thyreoidea. Det ble også registrert latenstid fra fjerning av primærtumor til operativ behandling av metastasene. Fra biopsiremissene registrerte man størrelse og lokalisering av primærtumor og av metastasene.

Arkivert tumormateriale fra primærtumor i nyrene og fra metastasene ble fremskaffet og diagnosen mikroskopisk bekreftet. Ved metastaser fra andre typer svulster ble det ikke foretatt systematisk mikroskopisk revisjon. Det ble foretatt Fuhrman-gradering av nyresvulstene (7) og supplerende immunhistokjemiske undersøkelser av parafinsnitt i de tilfellene der dette ikke tidligere var utført for å sammenlikne immunprofilene i primærtumoren og metastasene. Antistoffer mot følgende epitoper ble benyttet: CD10, vimentin, tyreoglobulin og thyreoideatransskripsjonsfaktor 1 (TTF-1). For å vurdere proliferasjonsaktiviteten ble snitt fra primærtumor og metastaser også farget med antistoff mot Ki67 (Mib1) og 500 cellekjerner vurdert av samme patolog i hvert tilfelle. Alle fargingene ble utført med fargemaskin (DAKO* Autostainer Link 48) og med antistoffer som brukes i rutinediagnostikken.

Biopsiremisser og kliniske journaler fra pasienter med metastaser fra nyrecellekarsinom ble gjennomgått for å kartlegge kjønn, alder, symptomer, preoperative undersøkelser, tumorstørrelse, immunprofil og behandling samt videre klinisk forløp og overlevelse.

Samtykke til publisering av kasuistikkene ble innhentet fra de aktuelle pasienter som fortsatt var i live og fra pårørende til de avdøde. Personvernombudene ved Nordlandssykehuset og St. Olavs hospital har godkjent prosjektet.

Resultater

Ved St. Olavs hospital ble det i perioden 1986 – 2011 undersøkt i alt 3 930 biopsier fra glandula thyreoidea. Av disse var det 433 maligne svulster (11 %). I alt ni av disse (2,1 %) var metastaser, hvorav seks var fra lunge, tykktarm eller mamma og tre var metastaser fra klarcellet nyrecellekarsinom. Ved Nordlandssykehuset ble det i perioden 2002 – 11 registrert to metastaser i glandula thyreoidea som begge var klarcellet, forenlig med metastase fra nyrecellekarsinom.

Pasientene var fire kvinner og en mann i alderen 58 – 89 år. Nyretumoren var blitt fjernet ved total nefrektomi 6 – 25 år tidligere (tab 1). Primærsvulstene var relativt store, med største diameter 5 – 9 cm. Det ble ikke hos noen påvist tegn til gjennomvekst av nyrekapselen eller innvekst i nyrebekkenslimhinnen eller i sentrale vener. I ett tilfelle ble det påvist tumorceller i venyler. En av svulstene var delvis cystisk. Mikroskopisk forelå det i alle tilfellene et klarcellet karsinom, Fuhrman-gradering 1 – 3. Proliferasjonsraten, bedømt ut fra andel Ki67-positive celler ( %) i nyresvulstene var gjennomgående meget lav. Andelen varierte fra < 1 % til 5 % (tab 2).

Hos fire av pasientene viste tumor seg på halsen som en ensidig hevelse i glandula thyreoidea som utviklet seg i løpet av måneder 6 – 25 år etter fjerning av primærtumor i nyren. En av pasientene hadde hatt knutestruma i mange år, og man mistenkte metastase da glandula thyreoidea vokste ytterligere. I dette tilfellet forelå det kompresjon av trachea.

Preoperativt ble det i to tilfeller utført finnålspunksjon, som viste maligne celler forenlig med metastaser fra klarcellet karsinom. I ett tilfelle ble det også utført nålebiopsi, som viste klarcellet karsinom med immunhistokjemisk profil som passet med metastasen. Alle pasientene ble operert med hemityreoidektomi. Overlevelsen etter operasjon varierte fra to måneder til 13 år, og en av pasientene var fremdeles i live da data ble gjort opp.

Metastasene ble i tre tilfeller påvist i høyre thyreoidealapp, i to tilfeller i venstre lapp. Svulstene varierte i størrelse fra 2,5 cm til 10,0 cm i største diameter og var i ett tilfelle mer diffust infiltrerende. De inntok mesteparten av lapperesektatene, og stedvis var det bare rester av bevart thyreoideavev. Mikroskopisk viste samtlige svulster en relativt ensartet oppbygning, med dominans av store celler med lyst, hovedsakelig vannklart cytoplasma og litt varierende kjernestørrelse som et klarcellet karsinom.

Immunhistokjemisk undersøkelse viste at metastasene var negative for tyreoglobulin og TTF-1, men positive for vimentin og CD10, som i de primære nyresvulstene (fig 1). Andelen Ki67-positive celler var vesentlig høyere i alle metastasene enn i de respektive nyresvulstene (tab 2).

Figur 1  Metastase fra nyrecellekarsinom avgrenset mot normale thyreoideafollikler. a) Hematoksylin-eosin-safran-farget snitt. Pil markerer metastase. b) Immunhistokjemi rettet mot tyreoglobulin (normalt thyreoideavev markert med pil). c) Immunhistokjemi rettet mot thyreoideatranskripsjonsfaktor 1 (TTF-1) (normalt thyreoideavev markert med pil). d) Immunhistokjemi rettet mot cellemarkøren CD10 i tumor (tumorvev markert med pil)

En av pasientene fikk påvist en metastase i overarmen før metastasen i glandula thyreoidea ble funnet. Hos en annen pasient ble det etter hemityreoidektomi påvist karsinomutvikling i gjenværende nyre, over ti år etter første nefrektomi. Hos de øvrige pasientene ble det ikke påvist andre tumormetastaser, men obduksjon ble ikke utført i noen av tilfellene og dødsårsaken er ikke kjent.

Diskusjon

I det kirurgiske biopsimaterialet fra St. Olavs hospital ble det i perioden 1986 – 2011 diagnostisert i alt 433 maligne svulster i glandula thyreoidea. Av disse var det ni metastaser (2,1 %), hvorav tre var spredning fra klarcellet nyrecellekarsinom. Dette er i god overensstemmelse med det som er rapportert i flere andre kliniske materialer (1, 8). En gjennomgang av studier fra de siste ti år har vist at nyrecellekarsinomer utgjør 48 % av metastasene, fulgt av kolorektalkarsinomer (10,4 %), lungekarsinomer (8,3 %) , mammakarsinomer (7,8 %) og sarkomer (4 %) (4).

Opptil 30 – 40 % av dem med nyrecellekarsinom har metastaser på diagnosetidspunktet, mens de fleste senere metastaser viser seg i løpet av 3 – 5 år (9, 10 ). Gjennomsnittlig går det ni år etter nefrektomien før metastasen i glandula thyreoidea manifesterer seg (6, 11), men det kan gå opptil 25 år, som to av våre tilfeller viser. Tidligere er det rapportert at det hos en pasient tok 26 år før metastasen ble klinisk erkjent (5). Det kan også opptre metastaser i andre organer, som hos to av våre pasienter. Heffess og medarbeidere (6) rapporterte fra et 40-års arkivmateriale at hos 13 av deres 36 pasienter med nyrekreft var metastasen i glandula thyreoidea det første tegn til malign nyrelidelse. 11 av pasientene ble deretter nefrektomert. Andre rapporter viser også at metastasen kan være en tidlig klinisk manifestasjon av nyrekreft (1, 12).

Diagnosen ble hos våre pasienter verifisert med gjennomgang av histologisk og immunhistokjemisk undersøkelse. Morfologisk kan det være vanskelig med sikkerhet å skille metastasene fra andre svulster i glandula thyreoidea, som også kan ha et sterkt innslag av «klare celler» og fremstå som et hypernefrom (13), men immunhistokjemisk undersøkelse avklarte dette (1). Alle pasientene hadde klarcellet tumorvev med negativ reaksjon for tyreoglobulin og TTF-1.

Ki67 har i noen undersøkelser vist seg å være en uavhengig prognostisk markør ved nyrecellekarsinom (14 – 16), men den er vanskelig å bruke i rutinediagnostikken, siden den ofte viser meget lav andel av tumorceller i vekstfase (17). Dette var også tilfellet i tre av fem av nyrebiopsiene i denne undersøkelsen. Kombinasjon av lav Fuhrman-gradering og lav Ki67- fraksjon i primærtumor kan tyde på at metastasene i disse tilfellene initialt vokser langsomt. Høyere Ki67-fraksjon og høyere Fuhrman-gradering i metastasene kan passe med økt celleproliferasjon når de manifesterer seg klinisk etter mange år.

Det er høyst uklart hvilke forhold som spiller inn og som eventuelt hemmer videre tumorutvikling i maligne celler utgått fra primærtumor. Hadfield (18) introduserte begrepet «the dormant cancer cell» og mente at mitosehemming kunne være en følge av anoksi. For metastaser i glandula thyreoidea har det dessuten vært spekulert i mulig effekt av lokale hormonelle faktorer og høyt innhold av jod i vevet når det gjelder cellenes vekstmuligheter (11). Metastaseutvikling skjer trolig i et komplisert samspill mellom genetiske faktorer i tumorcellene, mikromiljøet i ulike vevstyper og genetiske faktorer hos bæreren (19).

Pasientene er gjerne eldre, 60 – 80 år, og det er en lett overvekt av kvinner (11, 20), noe som også var tilfellet i vårt materiale. Metastasen var en solitær knute eller medførte diffus forstørring av kjertelen. Det var ingen sidepreferanse i materialet.

Det er i noen sjeldne tilfeller rapportert metastaser i en primærsvulst i thyreoidea («kollisjonstumor») (21). Bohn & Gjørup (22) rapporterte det første skandinaviske tilfellet av metastase fra nyrekarsinom til thyreoidea. Pasienten var en mann som var behandlet i ti år for hypertyreose. Forfatterne hevdet at metastaser i glandula thyreoidea fortrinnsvis forekommer der det på forhånd er patologiske forandringer. Av våre pasienter hadde en av kvinnene hatt knutestruma i mange år, men materialet tillot for øvrig ingen vurdering av hvilke patologiske forandringer som ellers kunne være til stede. En litteraturstudie fra de siste ti årene (4) viste at 44,2 % av metastasene faktisk forekom samtidig med kolloid struma, benigne neoplasmer eller tyreoiditt, og det ble foreslått at dette kunne forklares med endring i blodforsyningen med redusert oksygenering og jodinnhold.

Behandlingen av metastaser i glandula thyreoidea fra nyrekeft er kirurgisk og består i enten partiell reseksjon eller total tyreoidektomi (8). Aktiv kirurgisk intervensjon er særlig aktuelt dersom det ikke foreligger tegn til spredning av tumor for øvrig (23), men palliative inngrep for å avlaste spesielle symptomer, for eksempel stridor, kan også være aktuelt (1, 24). Etter operasjon hadde pasientene i materialet en median overlevelse på 14 måneder. Et større europeisk materiale på 45 pasienter viste 51 % femårsoverlevelse (25). Ved multivariat analyse var prognosen dårligst for pasienter over 70 år og for pasienter som hadde metastaser til gjenværende nyre. I en annen serie med metastaser fra forskjellige maligne svulster var median overlevelse 26 måneder (8). Ved partiell tyreoidektomi er det en ikke ubetydelig risiko for residiv (1) dersom tumoren ikke er helt avgrenset og reseksjonskantene sikkert fri.

Selv om metastaser til glandula thyreoidea ofte vil representere et terminalt fenomen og opptre sent i forløpet av en kreftsykdom, er det viktig å overveie muligheten for at isolerte tumorer i glandula thyreoidea hos pasienter med tidligere nyrekreft kan være metastaser som kan behandles kirurgisk med godt resultat.