Valproat er et potent antiepileptikum med særlig effekt ved generaliserte epilepsier. Det er også godkjent indikasjon ved bipolar lidelse. De senere år er det kommet solid dokumentasjon på at bruk av valproat i svangerskapet gir økt risiko for medfødte misdannelser, kognitiv svikt og autisme hos barnet.
Det gikk ikke mange år etter thalidomidtragedien i 1962 før man fant at også barn eksponert for antiepileptika i svangerskapet hadde økt forekomst av medfødte misdannelser sammenliknet med ikke-eksponerte barn (1). Dessverre har det lenge hersket usikkerhet om hvor utbredt dette problemet egentlig er, særlig fordi mange av studiene på dette feltet har hatt metodiske svakheter grunnet små og selekterte pasientmaterialer. De senere år har imidlertid resultater fra store prospektive svangerskapsregistre gitt oss mer valide data om risikoen for medikamentrelaterte fosterskader. Dette har hjulpet oss til å finne en bedre balanse mellom risikoen for anfallsrelaterte fosterskader på den ene side og skader forårsaket av medikamentbruk på den annen side.
Anfall i svangerskapet
I det største svangerskapsregisteret, EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), der 42 land deltar, inkludert Norge, er formålet å kartlegge den komparative risikoen for større føtale misdannelser som følge av bruk av antiepileptika (nye og gamle) i svangerskapet (2). I 3 806 graviditeter var 66,6 % av kvinnene helt anfallsfrie under svangerskapet, 15,2 % hadde generaliserte tonisk-kloniske anfall og 0,6 % hadde status epilepticus (0,3 % var av konvulsiv type). De resterende 17 % hadde mindre, fokale anfall eller absenser som ikke antas å ha fosterskadelige effekter. Anfallene, inkludert status epilepticus, var ikke knyttet til dødelighet hos mødrene (2). Dette står i kontrast til tidligere rapporter om høy føtal og maternell mortalitet ved status epilepticus under graviditet (3). Trolig skyldes denne diskrepansen en kombinasjon av bedret behandling med årene og seleksjonsskjevhet av publikasjoner i tidligere studier, idet det kan ha blitt en overrapportering av fatale hendelser.
Generaliserte tonisk-kloniske anfall i svangerskapet kan gi føtal laktoacidose og hypoksi, og det er funnet at hyppige anfall av denne typen i første trimester er assosiert med reduserte kognitive ferdigheter hos barna i de første leveårene (4).
Bruk av antiepileptika i svangerskapet
Blant gravide kvinner med epilepsi har vi de senere år sett økt bruk av lamotrigin og levetiracetam, mens bruken av valproat og karbamazepin er gått noe tilbake (5). Dette er positivt, ettersom lamotrigin og levetiracetam ser ut til ha mindre fosterskadelige effekter enn de eldre legemidlene valproat og karbamazepin (6). Antiepileptika som metaboliseres gjennom glukuronidering eller som utskilles uforandret gjennom nyrene, er særlig utsatt for et fall i serumkonsentrasjonen under en graviditet. Dette gjelder for eksempel lamotrigin, okskarbazepin og levetiracetam. Det er derfor særlig viktig å følge opp kvinner som bruker slike medikamenter, og det er nå vanlig å justere opp dosen dersom serumkonsentrasjonen faller med mer enn 35 % (7, 8).
Økt risiko for medfødte misdannelser
Registerstudiene har vist en samlet malformasjonsrate hos alle barn født av mødre med epilepsi og som bruker antiepileptika på 4,2 – 6,1 %, mot 2 – 3 % i den generelle befolkningen (9 – 12). Den er lavere ved bruk av monoterapi og høyere ved bruk av polyterapi, særlig om valproat er involvert (10, 13). Malformasjonsraten øker med økende doser av karbamazepin, lamotrigin, valproat og fenobarbital (10).
Ved bruk av monoterapi er det i alle registrene funnet høyest malformasjonrate hos barn eksponert for valproat in utero (9 – 11, 13 – 15). Raten hos disse barna er 4,7 – 10,7 % (5). Forskjellene beror delvis på ulik avgrensning av begrepet «større medfødte misdannelser» og delvis på hvor lang tid barna har vært fulgt opp etter fødselen. Dersom man fjerner de valproateksponerte barna, skiller malformasjonsraten seg ikke signifikant fra barn født av kvinner i den generelle befolkningen (10, 11).
Det har vært mye oppmerksomhet rundt faren for ryggmargsbrokk hos barn eksponert for antiepileptika i svangerskapet. Forekomsten av ryggmargsbrokk var i den største registerstudien 1,1 % hos valproateksponerte barn og 0,4 % hos karbamazepineksponerte barn (10). Det er ikke funnet spesifikke misdannelser knyttet til enkeltpreparater. De foreløpige data vi har på den teratogene risikoen knyttet til de nye antiepileptikaene, viser i noen få rapporter økt forekomst av leppe-gane-spalte hos barn eksponert for topiramat (16, 17).
Økt risiko for kognitive problemer og autisme
Flere studier har vist at barn eksponert for valproat i svangerskapet skårer dårligere på kognitive tester enn barn eksponert for andre antiepileptika og ueksponerte barn (18 – 21). Ved testing i seks års alder hadde valproateksponerte barn en gjennomsnittlig IQ som var 8 – 11 poeng lavere enn barn eksponert for karbamazepin, lamotrigin og fenytoin i svangerskapet (valproat: 97, KI = 94 – 101, karbamazepin: 105, KI = 102 – 108, lamotrigin: 108, KI = 105 – 110, fenytoin: 108, KI = 104 – 112) (18). Det er også funnet reduserte kognitive funksjoner innen språk og hukommelse og at risikoen for slik svikt øker med økende valproatdose (22 – 24).
I tillegg er det nylig kommet studier som viser at valproateksponerte barn har en signifikant økt risiko for å utvikle autismespekterforstyrrelse og barneautisme sammenliknet med barn av kvinner i den generelle befolkningen og barn eksponert for andre antiepileptika (25, 26). Kvinner som hadde brukt valproat, men sluttet minst 30 dager før konsepsjonen, hadde imidlertid ikke økt risiko for å få barn med autisme, noe som ytterligere styrker muligheten for en sammenheng mellom autisme og bruk av valproat under graviditet (27).
Konklusjon
Valproat har lenge vært førstevalget hos personer med generaliserte epilepsiformer (28). Legemidlet blir også brukt på andre indikasjoner enn epilepsi. Med den kunnskap vi har i dag, mener vi at unge kvinner med barneønske bør unngå bruk av valproat. Ved generaliserte epilepsier bør man forsøke alternativer som levetiracetam eller lamotrigin. Hvis valproat gir den beste anfallskontrollen, bør det tilstrebes en lavest mulig dose, og helst brukt som monoterapi.
