Genetisk sammenheng mellom amyotrofisk lateral sklerose og frontotemporal demens

Kunnskapsgrunnlag

Det ble gjennomført litteratursøk i PubMed med ordene «amyotrophic lateral sclerosis» og «frontotemporal dementia». Over 100 nyere arbeider ble lest i fulltekst. Noen av disse er skjønnsmessig utvalgt som kunnskapsgrunnlag for denne artikkelen.

Kliniske karakteristika

Amyotrofisk lateral sklerose er en klinisk diagnose, basert på El Escorial-kriteriene (7). Pasienten har selektiv affeksjon av øvre og nedre motornevroner, og bildediagnostikk eller blodprøver kan ikke gi alternative forklaringer (3). Sykdommen innebærer et progredierende tap av øvre kortikale motornevroner samt nedre motornevroner i hjernestammen og i ryggmargens forhorn (3).

Ved på øvre motornevronskade er de kliniske funn hyperrefleksi, spastisitet og inverterte plantarreflekser. De kliniske funn ved nedre motornevronskade er muskelatrofi, fascikulasjoner og kraftsvekkelse (3). Bulbære symptomer som tale- og svelgevansker er vanlig ved både øvre og nedre motornevronaffeksjon.

Frontotemporal demens er en klinisk diagnose basert på Neary-kriteriene (8). Den kan inndeles i tre hovedtyper. Den frontale varianten (fvFTD), som så langt er hyppigst assosiert med amyotrofisk lateral sklerose (4), er kjennetegnet av atferds- og personlighetsendringer. Pasientene viser ofte dyssosial atferd, manglende innsikt, emosjonell likegyldighet, svekket oppmerksomhet og redusert planleggingsevne. Ved nevroradiologiske undersøkelser er det typisk bilateral atrofi i frontallapp og fremre temporallapp (4, 9).

Den andre hovedtypen av frontotemporal demens er progredierende ikke-flytende afasi (PNFA), som er karakterisert av en ekspressiv språkforstyrrelse. Pasientene har ordletingsvansker, men relativt godt bevart ordforståelse. Nevroradiologiske undersøkelser viser atrofi spesielt i venstre frontotemporalregion (9).

Semantisk demens (SD), en sammensatt oppfatningsforstyrrelse, er den tredje hovedtypen av frontotemporal demens. Pasientene forstår ikke lenger ordenes mening og kan av og til ikke gjenkjenne ansiktsuttrykk. Typiske nevroradiologiske funn er utbredt atrofi særlig av venstre temporalcortex (9).

Kognitiv og atferdsmessig dysfunksjon ved amyotrofisk lateral sklerose kan oppstå langs et klinisk kontinuum, rangert fra mild til moderat svekkelse og videre til frontotemporal demens (4). Strong og medarbeidere har utarbeidet en diagnostisk guide hvor amyotrofisk lateral sklerose med mild kognitiv svekkelse (ALSci) og amyotrofisk lateral sklerose med mild atferdsforstyrrelse (ALSbi) representerer pasienter med kognisjons- og atferdsendringer som ikke tilfredsstiller demenskriteriene (10). Pasienter med frontotemporal demens kan likeledes ha symptomer på motornevronsykdom (FTD-MND) uten at de tilfredsstiller kriteriene for amyotrofisk lateral sklerose. Forenklet kan man tenke seg at frontotemporal demens representerer den ene ytterkanten av et sykdomsspekter og amyotrofisk lateral sklerose den andre. Med ALSci, ALSbi og frontotemporal demens med motornevronsykdom som begynnende overlappingssyndromer kan man se et spektrum av kliniske bilder med progredierende pareser eller demens som ytterpunkter (4) (fig 1).

Figur 1  Kognitive og atferdsmessige forandringer ved arvelig amyotrofisk lateral sklerose (ALS) kan oppstå langs et klinisk kontinuum. Det kan rangeres fra amyotrofisk lateral sklerose med mild til moderat frontal svekkelse og videre til frontotemporal demens (FTD). ALSci (ALS med mild kognitiv svekkelse) og ALSbi (ALS med mild atferdsforstyrrelse) representerer pasienter med kognisjons- og atferdsendringer som ikke tilfredsstiller demenskriteriene, men hvor man over tid kanskje kan forvente utvikling til frontotemporal demens. Tilsvarende kan være tilfellet for pasienter med frontotemporal demens med symptomer på motornevronsykdom (FTD-MND) som ikke tilfredsstiller ALS-kriteriene (4). Omtrent 15  % av dem med frontotemporal demens har et overlappingssyndrom med amyotrofisk lateral sklerose og oppfyller diagnostiske kriterier for denne sykdommen (3). Amyotrofisk lateral sklerose og frontotemporal demens fremstår nå som beslektede tilstander med overlappende genetiske, patologiske, radiologiske og kliniske karakteristika (4)

Nevrodegenerasjon ved amyotrofisk lateral sklerose med frontotemporal demens er ikke begrenset til motornevroner og motorisk cortex, også prefrontal cortex og/eller fremre temporallapp kan være affisert (4). I en studie av pasienter med amyotrofisk lateral sklerose ble det rapportert at kognisjons- og atferdsendringer ved nevropsykologisk testing og karakteristiske MR-forandringer i ikke-motorisk cortex var signifikant assosiert med C9ORF72-mutasjon (11).

Ved familiær disposisjon for amyotrofisk lateral sklerose eller frontotemporal demens var det en enda høyere prediktiv verdi for tilstedeværelse av mutasjonen. Pasienter med amyotrofisk lateral sklerose med mutasjonen hadde økt sannsynlighet for å ha en slektning med en annen dominant arvelig nevrodegenerativ sykdom, som oftest frontotemporal demens (11, 12). Dette viser at en grundig slektsanamnese er viktig i diagnostikken av disse sykdommene.

Epidemiologi

Amyotrofisk lateral sklerose har en insidens på ca. 2 per 100 000 per år, for frontotemporal demens er insidensen 3 – 4 per 100 000 per år (2). Median debutalder hos pasienter med amyotrofisk lateral sklerose med C9ORF72-mutasjonen var 54 – 58 år, mot 61 år hos andre med sykdommen (11, 13, 14). Median overlevelse er tre år fra symptomstart hos pasienter med amyotrofisk lateral sklerose (15), men i to studier var det en overlevelsestid på mellom 19 og 24 måneder ved amyotrofisk lateral sklerose med frontotemporal demens (15, 16). I to andre studier (13, 17) var bulbær sykdomsstart hyppigere hos C9ORF72-mutasjonsbærerne, og dette var assosiert med tidlig demensutvikling (13).

Arvelig amyotrofisk lateral sklerose utgjør 5 – 10  % av tilfellene, og C9ORF72-mutasjonen er til stede hos 20 – 50  % av disse, avhengig av studiepopulasjon (3, 11). Ved sporadisk sykdom kan mutasjonen identifiseres hos 4 – 21  % (5, 6).

Frontotemporal demens er hereditær i 40 – 50  % av tilfellene. Både amyotrofisk lateral sklerose og frontotemporal demens har nesten alltid en autosomalt dominant arvegang (3). Omtrent 15  % av pasientene med frontotemporal demens har et overlappingssyndrom med amyotrofisk lateral sklerose og oppfyller de diagnostiske kriterier for denne i løpet av sykdomsutviklingen, mens en større andel pasienter har tegn på motornevronaffeksjon uten å oppfylle kriteriene (FTD-MND) (3).

Mild kognitiv svekkelse, kjennetegnet av eksekutiv dysfunksjon (18), kan påvises hos mellom 36  % og 51  % av pasienter med amyotrofisk lateral sklerose (19, 20), mens 3 – 15  % utvikler et kognitivt og atferdsmessig funksjonstap av en alvorlighetsgrad som tilfredsstiller kriteriene for frontotemporal demens (4, 20). Pasienter med amyotrofisk lateral sklerose og kognitiv svekkelse har økt risiko for å bli ikke-samtykkekompetente. Det er derfor viktig å diagnostisere disse i et tidlig stadium (3, 4, 18).

Genetiske årsaker

Autosomale mutasjoner som årsak til amyotrofisk lateral sklerose har vært kjent i en årrekke. Mest kjent er mutasjoner i genet for superoksiddismutase (SOD1-mutasjoner), som ble oppdaget i 1993 (21) og som ligger bak ca. 20  % av de hereditære tilfellene og 1 – 3  % av de sporadiske (22). En rekke andre sjeldnere mutasjoner er også påvist å kunne forårsake arvelig amyotrofisk lateral sklerose (e-tab 1).

Det ble nylig påvist at en heksanukleotidrepetisjonsekspansjon (en ekspansjon med økt antall repetisjoner av seks nukleotider (GGGGCC)) i intron 1 av C9ORF72-genet på kromosom 9p21.2 kan forårsake amyotrofisk lateral sklerose (tab 2) (5, 6, 11, 13, 14, 23 – 25), med en kombinert amyotrofisk lateral sklerose-frontotemporal demens-fenotype som den hyppigste kliniske presentasjonsformen (5, 6). Mutasjonsfrekvensen hos pasienter med overlappingssyndrom er i flere studier rapportert til å være mellom 48  % og 86  % (11, 14, 23, 26). Pasienter med amyotrofisk lateral sklerose, amyotrofisk lateral sklerose med frontotemporal demens eller frontotemporal demens hadde et varierende antall heksanukleotidrepetisjoner (estimert til 700 – 1 600 hos fire pasienter i en studie). Det maksimale antallet repetisjoner i kontrollgruppen var 23 (6).

Det er flere mulige mekanismer som kan forklare hvordan en heksanukleotidrepetisjonsekspansjon forårsaker sykdom. Ett alternativ er at reduserte nivåer av RNA-transkript kan affisere proteintranslasjon og forårsake tap av proteinfunksjon. Et annet alternativ er at RNA-transkript som inneholder repetisjonsekspansjonen kan aggregeres i cellekjernen og/eller i cytoplasma og sekvestere RNA-bindende proteiner, noe som vil kunne medføre feilregulering av mRNA-spleising (6).

TAR-DNA-bindende protein (TDP-43) er et slikt RNA-bindende protein. Nevropatologisk er C9ORF72-mutasjonen assosiert med akkumulasjon av inklusjonslegemer bestående av ubikvitinert TDP-43 i nevronenes cytoplasma (27). TDP-43-akkumulering er funnet både ved sporadisk og hereditær amyotrofisk lateral sklerose samt ved arvelig frontotemporal demens (27). Opphopning av proteinet kan være toksisk for nervecellen, og dette fremstår som en mulig felles årsaksmekanisme ved denne type nevrodegenerative sykdommer (22). Murray og medarbeidere demonstrerte at alle tilfellene av amyotrofisk lateral sklerose med frontotemporal demens hadde TDP-43-avvik (28).

Pasienter med C9ORF72-mutasjonen får imidlertid ikke bare TDP-43-positive inklusjoner i nevronenes cytoplasma. Det er også rapportert p62-positive, TDP-43-negative, cytoplasmatiske inklusjonslegemer i cerebellum, hippocampus og frontal cortex (13, 26). En studie viste at funn av slike inklusjoner i hippocampus var en relativt pålitelig indikator for tilstedeværelse av C9ORF72-mutasjonen (25).

Det ubikvitinbindende proteinet p62 har som funksjon å merke proteiner for degradering via ubikvitinproteasomsystemet (UPS) og/eller autofagocytose, og p62 degraderes selv av sistnevnte. TDP-43 blir degradert av begge disse systemene, og det er vist at overekspresjon av p62 reduserer TDP-43-akkumuleringen (29). En mulig forklaring på tilstedeværelsen av disse inklusjonslegemene kan derfor være feil i proteindegraderingssystemene som følge av proteinforandringer forårsaket av C9ORF72-mutasjonen (30).

Det er rapportert i flere studier at C9ORF72-mutasjonen er den vanligste genetiske årsaken til både arvelig og sporadisk amyotrofisk lateral sklerose (5, 6, 11, 13, 14, 23 – 25) (tab 2). Mutasjonen er til stede i en tredel av europeiske hereditære tilfeller av sykdommen. Det er bare GRN-mutasjoner som er en vanligere årsak til arvelig frontotemporal demens (6, 14). C9ORF72-mutasjonen gjør at hovedgruppen av hereditær amyotrofisk lateral sklerose nå kan kategoriseres som en nukleotidrepetisjonssykdom (sammen med blant annet Huntingtons sykdom, dystrophia myotonica 1 og 2 og flere spinocerebellære ataksier) (6).

Diskusjon

I alle de inkluderte studiene der C9ORF72-mutasjonen ved amyotrofisk lateral sklerose eller frontotemporal demens omtales, gjennomførte man screening av pasienter og kontrollpersoner for tilstedeværelse av heksanukleotidrepetisjonsekspansjon med en «repeat-primed» PCR-metode (5, 6, 11, 13, 14, 23 – 25). En begrensning i studiene var nettopp bruk av denne metoden, som gir nøyaktig identifikasjon av opptil 60 repetisjoner i ekspansjonen, men ikke kan angi den riktige størrelsen på repetisjonsekspansjonen. Southern blotting av større pasientgrupper er derfor nødvendig for å kunne avgjøre dette (5). Det er foreløpig usikkert hvordan repetisjonslengden påvirker sykdomsrisikoen og det kliniske bildet (tidspunkt for symptomdebut og utvikling av symptomer) (11, 12).

Den angitte frekvensen av C9ORF72-mutasjonen ved sporadisk amyotrofisk lateral sklerose er variabel. Mens det i to studier (6, 14) ble rapportert en frekvens på henholdsvis 4,1  % og 5  %, ble det i en tredje studie (5) rapportert en frekvens på 21,1  %. Forskjellen i frekvens kan kanskje forklares med mangelfull slektsanamnese eller ulik befolkningssammensetning.

Flere studier viser at sykdommen starter tidligere i senere generasjoner (14, 17, 23, 26). Dette kan tyde på at antallet repetisjoner av heksanukleotidsekvensen øker i påfølgende generasjoner, slik man kan se ved trinukleotidrepetisjonssykdommer (6). Det er rapportert at enkelte C9ORF72-mutasjonsbærere overlevde inn i sitt niende tiår uten symptomutvikling (11). Dette kan indikere at mutasjonen har redusert eller variabel penetrans eller at sykdommen kan debutere sent (11, 23). Det er også mulig at penetransen bare er komplett sent i livsløpet. Ifølge Majounie og medarbeidere hadde repetisjonsekspansjonen ingen penetrans hos bærere som var under 35 år, den hadde 50  % penetrans hos bærere som var 58 år, og nesten full penetrans hos bærere som var ca. 80 år (24).

C9ORF72-mutasjonen er, sammen med SOD1-mutasjoner, den hyppigste kjente mutasjonen som kan medføre arvelig amyotrofisk lateral sklerose (13). Sykdomsmekanismene er forskjellige, da SOD1-mutasjoner forårsaker motornevrontap ved at SOD1 akkumuleres i cytoplasma (18) og ikke er assosiert med aggregert TDP-43 (6). SOD1-mutasjonsbærere presenterer seg ofte klinisk med affeksjon av nedre motornevron, mens C9ORF72-mutasjonsbærere ofte har kombinert øvre og nedre motornevronaffeksjon samt bulbær sykdomsstart (13). Tilfeller av amyotrofisk lateral sklerose med SOD1-mutasjoner skiller seg således både klinisk og nevropatologisk fra andre genetiske og sporadiske tilfeller av sykdommen.

Genmutasjoner som man ser ved arvelig amyotrofisk lateral sklerose, er også beskrevet i sporadiske tilfeller. 90 – 95  % av pasientene har ikke sykdommen i familien. Genetiske forandringer oppstår tilsynelatende fra nye mutasjoner, hvorav C9ORF72-mutasjonen er den hyppigste (5). Mangelfull slektsanamnese og tidlig død av andre årsaker i forutgående generasjoner kan imidlertid medføre at arvelige tilfeller fremstår som sporadiske (27). Sykdomsrisikoen for slektninger av pasienter med sporadisk amyotrofisk lateral sklerose og sporadisk frontotemporal demens kan derfor tenkes å være vesentlig forskjellig fra risikoen i normalbefolkningen på grunn av den relativt hyppige forekomsten av C9ORF72-mutasjonen blant disse pasientene. Risikoen for mutasjonsbærere uten slektsanamnese som inneholder amyotrofisk lateral sklerose og/eller frontotemporal demens er estimert til å være mellom 4  % og 7  % (31).

Det er vist at C9ORF72-genet kan være ustabilt (5, 6). Dette kan ha betydning for mutasjonsbærere med sporadisk amyotrofisk lateral sklerose, der en tilsynelatende tilfeldig sykdomsopptreden kan være forårsaket av tilfeldig økning i antall repetisjoner (5). En annen mulig forklaring er at sporadiske tilfeller av amyotrofisk lateral sklerose kan oppstå fra mutasjoner som skjer etter befruktningen. Sykdommen starter fokalt i et lite antall celler, for eksempel i ett motornevron, for deretter å spre seg til nærliggende motornevroner. Mutasjonen oppstår i en enkeltcelle som nedarves i alle datterceller av denne cellen og forårsaker genetisk mosaisisme. Det er foreløpig ingen sikker kunnskap om rollen somatiske mutasjoner har i utviklingen av sporadisk amyotrofisk lateral sklerose (32).

Konklusjon

Det ble nylig påvist en genmutasjon på kromosomregion 9p21 som nevropatologisk hovedsakelig er assosiert med TDP-43-akkumulering. Klinisk representerer den ofte en kombinasjon av amyotrofisk lateral sklerose og frontotemporal demens. Mutasjonen er den vanligste genetiske årsaken til amyotrofisk lateral sklerose, uavhengig av studiepopulasjon. Pasienter med C9ORF72-mutasjonen er kjennetegnet av tidligere sykdomsstart, økt risiko for demensutvikling og redusert overlevelsestid.

Mye taler for at kognisjons- og atferdsforandringer ved amyotrofisk lateral sklerose kan oppstå langs et klinisk kontinuum med risiko for utvikling av frontotemporal demens over tid. Opptil 50  % av pasientene med amyotrofisk lateral sklerose utvikler en frontal svekkelse, mens en mindre andel utvikler frontotemporal demens.

Den høyeste prediktive sannsynligheten for tilstedeværelse av C9ORF72-mutasjonen var en familiær disposisjon for amyotrofisk lateral sklerose eller frontotemporal demens. Dette viser at en grundig slektsanamnese er viktig i diagnostikken av disse sykdommene.