Kardiovaskulær sykdom er den vanligste dødsårsaken i verden i dag, og 80 % av alle dødsfall på kardiovaskulær bakgrunn skjer i lav- og middelinntektsland (1). Som beskrevet nærmere i en kronikk i dette nummer av Tidsskriftet (2) går polypillekonseptet ut på å gi en kombinasjon av medikamenter mot kardiovaskulær sykdom som primærprofylakse til alle i en befolkning, basert på alder som eneste risikofaktor.
Nicholas J. Wald og Malcolm R. Law presenterte i 2003 det teoretiske grunnlaget for konseptet i en artikkel i BMJ (3). I originalversjonen besto polypillen av tre blodtrykksmidler i halvparten av standarddose, acetylsalisylsyre, et statin og folsyre. Det ble hevdet at pillen hadde potensial til å redusere forekomsten av kardiovaskulær sykdom med over 80 %. Polypillen eksisterte ikke på dette tidspunktet; alle data om risikoreduksjon var basert på metaanalyser av studier med de ulike medikamentene hver for seg.
Siden ideen ble lansert for ti år siden er noen kliniske studier gjennomført, og flere er underveis. I denne artikkelen redegjør vi for hva de kliniske studiene som er utført med polypillen har vist om effekt, bivirkningsrisiko og etterlevelse.
Materiale og metode
Det ble søkt i PubMed med søkeord «polypill», og alle originalartikler som omhandlet kontrollerte kliniske studier med polypillen som primær- eller sekundærprofylakse mot kardiovaskulær sykdom eller nivå av risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom ble inkludert (fig 1). I tillegg ble referanselistene i oversiktsartikler og kommentarartikler gjennomgått.
Figur 1 Søkestrategi og resultater
For å finne planlagte og pågående studier ble det søkt i databasen http://clinicaltrials.gov (fig 1).
Resultater
Vi identifiserte totalt 15 kontrollerte kliniske studier med polypillen i forskjellige varianter. Per juni 2013 var det publisert resultater fra seks av disse.
The Indian Polycap Study – TIPS
I 2009 ble resultatene fra den første kliniske studien med polypillen (4) publisert i The Lancet (tab 1) (3 – 8). Studien ble utført i India. Deltakerne hadde minst én risikofaktor for kardiovaskulær sykdom (diabetes mellitus, høyt blodtrykk, røyking de siste fem år, forhøyet midje-hofte-ratio, dyslipidemi). De ble randomisert til ni ulike behandlingsgrupper, hvorav en fikk kombinasjonspillen Polycap (tab 1). De åtte andre gruppene fikk ulike kombinasjoner av ett eller flere av de midlene som inngikk i Polycap.
|
Tabell 1 Oversikt over de seks publiserte kliniske studiene med polypillen i ulike varianter. For sammenlikningens skyld vises også den opprinnelige metaanalysen til Wald & Law (3)
|
|
Studiens navn/forfattere (referanse)
|
Studiedesign
|
Virkestoff/døgndose
|
Antall pasienter
|
Blodtrykk (mm Hg),
systolisk/diastolisk
|
|
LDL-kolesterol
(mmol/l)
|
|
Estimert relativ risikoreduksjon (%)
|
|
Utgangsnivå
|
Reduksjon fra utgangsnivå
|
|
Utgangsnivå
|
Reduksjon fra utgangsnivå
|
|
Iskemisk hjertesykdom
|
Slag
|
|
Wald & Law (3)
|
Metaanalyse
|
Statin, tre lavdoserte antihypertensiver, 75 mg acetylsalisylsyre
|
400 000
|
150/90
|
20/11
|
|
4,8
|
1,8
|
|
88
|
80
|
|
TIPS (4)
|
Dobbelblindet, randomisert
|
Simvastatin 20 mg, hydroklortiazid 12,5 mg, atenolol 50 mg, ramipril 5 mg, acetylsalisylsyre 100 mg
|
2 053
|
134/85
|
7/6
|
|
3,0
|
0,7
|
|
62
|
48
|
|
Malekzadeh og medarbeidere (5)
|
Dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert
|
Atorvastatin 20 mg, enalapril 2,5 mg, hydroklortiazid 12,5 mg, acetylsalisylsyre 81 mg
|
475
|
128/79
|
5/2
|
|
3,0
|
0,5
|
|
34
|
21
|
|
Soliman og medarbeidere (6)
|
Åpen, randomisert
|
Simvastatin 20 mg, lisinopril 10 mg, hydroklortiazid 12,5 mg, acetylsalisylsyre 75 mg
|
216
|
166/- ¹
|
29/- ¹
|
|
6,1 ²
|
1,4 ²
|
|
33 ³
|
|
|
PILL Collaborative Group (7)
|
Dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert
|
Simvastatin 20 mg, lisinopril 10 mg, hydroklortiazid 12,5 mg, acetylsalisylsyre 75 mg
|
378
|
134/81
|
10/5
|
|
3,7
|
0,8
|
|
60
|
56
|
|
TIPS 2 (8)
|
Dobbelblindet, randomisert
|
Simvastatin 40 mg, hydroklortiazid 25 mg, atenolol 100 mg, ramipril 10 mg, acetylsalisylsyre 200 mg, kalium
|
518
|
144/87
|
14/9
|
|
2,35
|
0,65
|
|
69
|
57
|
|
Polypill Prevention Trial (11)
|
Dobbelblindet, randomisert, placebokontrollert⁴
|
Simvastatin 40 mg, amlodipin 2,5 mg, losartan 25 mg, hydroklortiazid 12,5 mg
|
86
|
143/86
|
18/10
|
|
3,7
|
1,4
|
|
72
|
64
|
|
[i]
|
Effekten av behandlingen er vist i tabell 1. Ved å bruke Wald & Laws utgangspunkt estimerte forfatterne at Polycap vil kunne gi en reduksjon i hjertesykdom på 62 % og en reduksjon av slagforekomst på 48 %. I alt avbrøt 15 % av pasientene behandlingen, men av disse oppga kun en tredel medikamentspesifikke bivirkninger som årsak. Det var ingen tegn til at tolerabiliteten ble redusert med økende antall medikamenter.
En iransk studie
I august 2010 ble det publisert resultater fra en studie utført i et område i det nordøstlige Iran av iranske forskere i samarbeid med universitetet i Birmingham (5) (tab 1). Iran er, som India, et middelinntektsland hvor kardiovaskulær sykdom er en viktig dødsårsak.
Studien åpnet for inklusjon utelukkende ut fra alder, idet alle kvinner i alderen 55 – 79 år og alle menn i alderen 50 – 79 år som ikke hadde kjent hjerte- og karsykdom eller brukte antihypertensiver, statiner eller platehemmere kunne inkluderes. Ut fra reduksjonen i blodtrykk og LDL-kolesterolnivå ble det beregnet en relativ risikoreduksjon for iskemisk hjertesykdom på 34 % og en risikoreduksjon for slag på 21 %.
Polypillen ble tilsynelatende godt tolerert, og kun to deltakere rapporterte medikamentspesifikke bivirkninger i form av hoste. Det var betydelige utfordringer med bivirkningsrapportering og etterlevelse (32 % i intervensjonsgruppen og 22 % i placebogruppen gjennomførte ikke den ett år lange behandlingen), blant annet på grunn av informasjonsproblemer, noe som igjen skyldtes lav utdanning og utbredt analfabetisme. Dette kan være med på å forklare den lave forekomsten av bivirkninger samt at risikoreduksjonen ble mye lavere enn forventet.
En studie fra Sri Lanka
For å teste mulighetene for å gjennomføre en større klinisk polypillestudie i utviklingsland ble det gjort en åpen pilotstudie på Sri Lanka (6) (tab 1). Inklusjonskriteriene omfattet menn over 40 år og kvinner over år 50 som hadde en beregnet tiårig risiko for kardiovaskulær sykdom på ≥ 20 %. I studien ble polypillen sammenliknet med standard behandling, og pasientene ble fulgt i tre måneder.
Totalt 94 % av deltakerne møtte til siste kontroll. Det ble funnet en reduksjon i systolisk blodtrykk og LDL-kolesterolnivå sammenliknet med utgangsverdiene, men ingen forskjell mellom polypille- og kontrollgruppene. Ved nærmere undersøkelser viste det seg at kontrollgruppen, som konsekvens av den kliniske undersøkelsen i forkant av randomiseringsprosedyren, også hadde fått omfattende behandling. Dette førte til at de to gruppene ble relativt like med tanke på behandlingsintensitet og -omfang. Dermed ble også frekvensen av bivirkninger omtrent like stor i begge gruppene. Fire av fem i polypillegruppen rapporterte en etterlevelse på over 80 %. Av dem med lavere etterlevelse begrunnet omtrent halvparten dette med bivirkninger.
Den første internasjonale polypillestudien
I mai 2011 ble resultatene fra den første internasjonale polypillestudien presentert (7) (tab 1). Polypillen i denne studien var identisk med polypillen i Sri Lanka-studien (6). Deltakerne hadde før randomisering ingen indikasjoner for noen av enkeltmedikamentene i polypillen, men en femårig risiko for kardiovaskulær sykdom på mer enn 7,5 %. I tillegg ble pasienter med en risiko på mellom 5 % og 7,5 % og to eller flere risikofaktorer inkludert. Pasientene ble fulgt i 16 uker.
Forfatterne beregnet at polypillebehandlingen kunne føre til 60 % reduksjon i forekomst av iskemisk hjertesykdom og 56 % lavere forekomst av iskemiske slag. Når det gjaldt totalrisikoen for slag, ble det hevdet at fordelen av antihypertensiv behandling ville bli oppveid av den økte risikoen for hemoragisk slag etter bruk av acetylsalisylsyre. I populasjoner med tilsvarende risikofordeling ville man ut fra disse tallene forvente at hver 18. pasient ville profittere på polypillebehandlingen. For personer med tidligere kardiovaskulær sykdom – og dermed høyere risiko – ble fordelene større: Her ville én av fire unngå en alvorlig kardiovaskulær hendelse. Totalt opplevde 16 % av pasientene bivirkninger, og for 5 % var disse så plagsomme at de avsluttet behandlingen.
The Indian Polycap Study 2 – TIPS 2
Forskerne bak TIPS-studien publiserte i 2012 resultatene fra en ny studie, TIPS 2 (8) (tab 1). Wald & Law hadde tidligere kommentert at årsaken til den relativt beskjedne risikoreduksjonen i den første undersøkelsen delvis var at medikamentdosene var lavere enn det de hadde basert sine beregninger på (9). Målet med denne studien var derfor å undersøke effekten av en mer høydosert polypille enn den som ble brukt i den første TIPS-studien.
Man ønsket også å finne ut om kaliumtilskudd bedret resultatene, siden tidligere studier hadde vist at det var en sammenheng mellom høyt nivå av kalium i urin og lavere forekomst av slag, uavhengig av blodtrykk (10). Deltakere med stabil kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus ble randomisert til enten to tabletter Polycap (heretter kalt høydose Polycap) pluss kalium eller én tablett Polycap og én placebotablett (heretter kalt lavdose Polycap).
Effekten av høydose Polycap er vist i tabell 1 (8). Sammenliknet med de resultatene som ble oppnådd med lavdose Polycap, reduserte høydose Polycap blodtrykket med ytterligere 2,8/1,7 mm Hg og LDL-kolesterolnivået med ytterligere 0,17 mmol/l. Forfatterne beregnet at høydose Polycap kunne gi 69 % reduksjon i forekomst av iskemisk hjertesykdom og 57 % reduksjon av slag.
Høydose Polycap ga omtrent samme frafall på grunn av bivirkninger som lavdosepillen. Totalt var frafallet uansett årsak 15 % etter randomisering. Det ble imidlertid rapportert økt forekomst av frafall grunnet dyspepsi i høydosegruppen, sannsynligvis relatert til dosen av acetylsalisylsyre (200 mg/dag versus 100 mg/dag).
The Polypill Prevention Trial
De initiale studiene med polypillen ga varierende resultater og dårligere effekt enn forventet ut fra beregningene fra 2003 (11). Det er blitt hevdet at dette skyldes dårlig etterlevelse i intervensjonsgruppene og/eller at kontrollgruppen også hadde fått behandling (9, 11). For å unngå slike «kontamineringsfenomener» ble det i Storbritannia i 2011 – 12 gjennomført en randomisert overkrysningsstudie med samme medikamentkombinasjon og dosering som i de opprinnelige anbefalingene (men uten folsyre og acetylsalisylsyre) og placebo (11) (tab 1). Også her var alder inklusjonskriterium. Deltakerne var > 50 år og rekruttert fra en gruppe individer som tidligere hadde brukt polypillen i en åpen studie.
Etter 12 uker med polypillen var det en reduksjon i blodtrykk og LDL-kolesterolnivå på opp mot de nivåene som initialt var beregnet (11). En polypille som denne, brukt i primærprofylakse, ble antatt å kunne gi 72 % reduksjon i forekomst av iskemisk hjertesykdom og 64 % reduksjon av slag. Siden alle pasientene brukte flere av medikamentene fra før, er den lave forekomsten av bivirkninger (15 % opplevde bivirkninger, ingen seponerte pga. bivirkninger) ikke representativ.
Studien var liten (n = 86), men overkrysningsdesign øker dens styrke noe. Den viste også at pasientene aksepterte primærprofylakse rettet mot kardiovaskulær sykdom i tråd med polypillekonseptet, og resultatene samsvarer bra med de opprinnelige beregningene av risikofaktorreduksjon.
Pågående og planlagte studier
Til flere av studiene som her er nevnt, finnes det pågående eller planlagte oppfølgingsstudier. Mest interessante er de der man har valgt polypillen som primærprofylakse og alder som eneste/viktigste inklusjonskriterium; en tredje TIPS-studie og en ny iransk studie.
Gruppen bak TIPS-studiene er i gang med en tredje studie på sin polypille Polycap. Til denne studien, TIPS-3, skal man rekruttere minst 5 500 deltakere fra mer enn ti land (12). Menn ≥ 55 år og kvinner ≥ 60 år uten kjent kardiovaskulær sykdom og uten indikasjoner/kontraindikasjoner for noen av medikamentene skal randomiseres til enten Polycap (hydroklortiazid 25 mg, atenolol 100 mg, ramipril 10 mg, simvastatin 40 mg) eller placebo. Acetylsalisylsyre og vitamin D (begge versus placebo) gis i tillegg.
Deltakerne skal følges i minimum fem år, og de primære endepunktene er alvorlige hendelser som død, ikke-fatale hjerteinfarkt/hjerneslag og hjertesvikt. De første data er planlagt publisert i 2018, og studien skal være ferdig i 2019.
Forskerne som sto bak den iranske studien (5) er også i gang med en oppfølgingsstudie som er planlagt ferdig i 2018 (13). Dette er en åpen, randomisert studie der man skal sammenlikne en polypille (acetylsalisylsyre 81 mg, enalapril 5 mg/valsartan 40 mg, atorvastatin 20 mg og hydroklortiazid 12,5 mg) med standard behandling. Det er planlagt inkludert 7 000 deltakere i alderen 50 – 79 år, med endepunkt alvorlig kardiovaskulær sykdom/død. Polypillen vil bli brukt både som primær- og sekundærprofylakse.
En annen gruppe er i ferd med å gjennomføre i alt tre studier med polypillen i Australia og New Zealand (14 – 16). I motsetning til overnevnte studier testes polypillen her ut på høyrisikopasienter/pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom.
I studien FOCUS (Fixed Dose Combination Drug (Polypill) for Secondary Cardiovascular Prevention) legger man vekt på sekundærprofylakse hos pasienter med ulike levekår i Sør-Amerika (17). For å undersøke etterlevelsen skal polypillen sammenliknes med de samme medikamentene tatt hver for seg. I FOCUS-prosjektet ønsker man også å gjøre kardiovaskulære medikamenter tilgjengelig for alle sosialklasser – noe blant andre Anthony Rodgers, redaktør i BMJ, har fremhevet som en av polypillens fordeler (18).
Diskusjon
Til tross for de store postulerte helsemessige og samfunnsøkonomiske gevinstene av polypillen, er tilfanget av kliniske studier påfallende lite. Mye av dette skyldes trolig at mangelen på økonomiske incentiver gjør konseptet lite interessant for de store kommersielle legemiddelprodusentene.
Vi mener at vi med vår søkestrategi har fanget opp samtlige publiserte studier – både fordi «polypill» er et anerkjent nøkkelbegrep både i PubMed og ClinicalTrials og fordi det ikke ble identifisert andre studier ved gjennomgang av referanselistene i oversiktsartikler og kommentarartikler. Det er derfor etter vår oppfatning liten risiko for at relevante studier er utelatt fra denne gjennomgangen.
Basert på en påvist nedgang i surrogatvariablene blodtrykk og kolesterolnivå varierer den estimerte risikoreduksjonen for iskemisk hjertesykdom i studiene fra 33 % til 72 %, og for slag fra 21 % til 64 %. Det viktigste ankepunktet mot de publiserte studiene er det totale fraværet av harde endepunkter. I samtlige studier publisert frem til nå (tab 1) har man operert med surrogatendepunkter, og det vil trolig ta lang tid før vi får presentert kliniske data om hvilke følger bruk av polypillen har for sykelighet og dødelighet. Et annet ankepunkt er at det opprinnelige polypillekonseptet, der alder skulle være eneste inklusjonskriterium, kun er testet i to studier (5, 11). Til sist kan det nevnes at bivirkningsfrekvensen har vært påfallende lav i de publiserte studiene. Hvorvidt dette skyldes de lave dosene som er brukt eller mangelfull registrering, vet vi ikke.
Etter hvert som resultatene fra pågående og planlagte studier blir publisert, vil man ha et bedre grunnlag for å vurdere polypillens effektivitet, tolerabilitet og pasientetterlevelse. Resultatene vil også gi et bredere datagrunnlag for å vurdere hva som er optimal dose av de ulike medikamentene. Siden de fleste av de nåværende studiene gjelder sekundærprofylakse, eventuelt primærprofylakse hos høyrisikoindivider, er det sannsynligvis lenge før vi sikkert vet om primærprofylakse basert på alder som eneste kriterium er veien å gå.
I tillegg til de medisinske utfordringene, som sammensetning av pillen og utvelgelse av pasienter, reiser bruk av polypillen praktiske og økonomiske utfordringer. Wald & Law har patentert konseptet (19), og det er uvisst hvilke følger dette kan få for prissetting og tilgjengelighet av polypiller på verdensmarkedet. De polypillekombinasjonene som allerede er laget og brukt i studiene, viser imidlertid at det er fullt mulig å lage en virksom og tolererbar polypille av billige, generiske medikamenter.
