De fleste nyresykdommer karakteriseres av salt- og vannretensjon, noe som igjen fører til hypertensjon og ødemer. Diuretika er derfor en sentral del av behandlingen. Forekomsten av kronisk nyresykdom i befolkningen er høy, for stadium 3 – 5 (glomerulær filtrasjonsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m²) er den på 4 – 5 % (1 ). Diuretikas farmakokinetikk og -dynamikk endres ved nyresykdom. Eksempelvis må furosemiddosen ofte økes betydelig for å ha effekt ved lav glomerulær filtrasjonsrate, mens det motsatte gjelder de fleste andre medikamenter som utskilles i nyrene.
Med denne artikkelen ønsker vi å dele kunnskap om bruk og dosering av diuretika ved nyresykdom for å bidra til rasjonell behandling.
Slyngediuretika er mest brukt der det er ødemer og andre tegn til overhydrering. Tiazider og tiazidliknende diuretika er sentrale i behandling av hypertensjon hos pasienter med bevart nyrefunksjon, men kan også være nyttige hos pasienter med nyresykdom. Aldosteronantagonister og andre kaliumsparende diuretika omtales i mindre grad, da disse har begrenset plass i nyremedisinen. I ramme 1 gis en oversikt over diuretika som er markedsført i Norge.
RAMME 1
Slyngediuretika: furosemid (Furix, Diural, Furosemid) og bumetanid (Burinex).
Tiazider: hydroklortiazid (Esidrex) og bendroflumetiazid (Centyl).
Aldosteronantagonister: spironolakton (Spirix, Aldactone) og eplerenon (Inspra).
Kombinasjoner: hydroklortiazid og amilorid (Moduretic mite, Normorix).
Kunnskapsgrunnlag
Vi gjorde litteratursøk i PubMed, uten begrensning bakover i tid og avsluttet 1.11. 2013, med søkeordene «loop diuretics», «thiazides», «kidney disease», «nephrotic syndrome» og «pharmacology». For å få med relevante artikler brukte vi også referanselistene til sentrale oversiktsartikler publisert i høyt rangerte tidsskrifter. Det er supplert med læreverk innen nyresykdommer, internasjonale retningslinjer samt vår kliniske erfaring.
Nyrefysiologi, virkemåte og virkested for diuretika
Blodgjennomstrømmingen i nyrene er normalt omkring 1 000 ml/min og glomerulær filtrasjonsrate (GFR) på omkring 100 ml/min/1,73 m², hvilket betyr at en tidel av blodvolumet til enhver tid filtreres over glomerulusbasalmembranen og når tubulussystemet. Det aller meste reabsorberes, slik at kun 1 % av filtrert NaCl og vann skilles ut i urinen.
Figur 1 gir oversikt over tubulussystemet, fordeling av natriumreabsorpsjonen i de ulike segmenter og virkested for ulike typer diuretika. Slyngediuretika virker i den tykke, oppadstigende del av Henles sløyfe ved å blokkere pumper som reabsorberer natrium, kalium og klor. Normalt reabsorberes omkring 20 % av filtrert natrium i dette området. Det betyr at dersom denne natriumreabsorpsjonen blokkeres, kan andelen filtrert natrium som skilles ut økes fra vanligvis 1 % til 20 %.
Figur 1 Oversikt over tubulussystemet med prosentvis fordeling av natriumreabsorpsjon i de ulike segmenter samt virkested for diuretika
Tiazider virker i distale tubuli ved å blokkere en pumpe som reabsorberer natrium og klor. Omkring 5 % av filtrert natrium reabsorberes her. Kaliumsparende diuretika virker på samlerør der vanligvis kun 1 – 2 % av filtrert natrium reabsorberes.
Amilorid blokkerer den epiteliale natriumkanalen og dermed reabsorpsjonen av natrium. Spironolakton og eplerenon virker ved kompetitiv hemming av intracellulære aldosteronreseptorer, slik at antall og funksjon av epiteliale natriumkanaler reduseres.
En betydelig større andel av NaCl og dermed vann reabsorberes altså i tykke, oppadstigende del av Henles sløyfe enn i distale tubuli og samlerør. Dette forklarer hvorfor maksimal diuretisk effekt er betydelig større for slyngediuretika enn for tiazider og kaliumsparende diuretika.
Farmakokinetikk
Farmakokinetikken beskriver sammenhengen mellom dose og konsentrasjon ved målorganet som et resultat av absorpsjon, distribusjon og eliminasjon. Det er store variasjoner i biotilgjengelighet, metabolisme og halveringstid mellom hovedgrupper av diuretika og innenfor hver gruppe. Tabell 1 (2 – 4 ) gir en oversikt over dette.
Tabell 1 Farmakokinetikk for diuretika
Diuretikum
Oral biotilgjengelighet (%)
Halveringstid (t) frisk
Halveringstid (t) GFR < 30 ml/min/1,73 m²
Furosemid (2)
10 – 100
1,5 – 2
2,8
Bumetanid (2)
80 – 100
1
1,6
Hydroklortiazid (3)
65 – 75
2,5
Økt
Bendroflumetiazid (3)
Data mangler
2 – 5
Data mangler
Spironolakton (4)
90
1,5. Aktive metabolitter >15
Uendret
Amilorid (4)
50
17 – 26
100
Bumetanid peroralt absorberes praktisk talt komplett. Furosemid, derimot, har sterkt variabel absorpsjon, både mellom individer og fra dose til dose hos samme individ. Biotilgjengeligheten er i gjennomsnitt 50 %, men varierer fra 10 % til 100 % (5 ). Samtidig inntak av mat reduserer absorpsjonen av furosemid med 30 % (6 , 7 ), men har liten effekt på absorpsjonen av bumetanid (7 ).
Ved hjertesvikt og leversvikt er absorpsjonen av furosemid forsinket, men den totale mengden absorbert medikament er som hos friske (8 ). Furosemid elimineres primært via nyrene. Halveringstiden er 1,5 timer, men den øker ved avtakende glomerulær filtrasjonsrate. Bumetanid metaboliseres hovedsakelig i leveren. Halveringstiden er en time, og den øker bare i liten grad ved lav glomerulær filtrasjonsrate. Dette forklarer at forholdet mellom ekvipotente doser furosemid og bumetanid endres fra 40 : 1 hos nyrefriske til 20 : 1 der det er alvorlig nyresvikt (9 ).
Slyngediuretika og tiazider virker på reseptorer på luminal side i tubuli. Det betyr at virkestoffet må nå urinen for å ha effekt, men preparatene er sterkt proteinbundne (> 95 %), slik at ubetydelige mengder filtreres. Slyngediuretika og tiazider sekreteres i stedet aktivt fra blodbanen via tubuluscellene til lumen ved hjelp av transportproteiner for organiske syrer (10 ). Den tubulære transporten avtar med fallende glomerulær filtrasjonsrate. Årsaken er uavklart, men konkurranse om transportproteinene fra organiske syrer som hoper seg opp ved uremi kan spille en rolle (11 ). Resultatet er at pasienter med GFR 15 ml/min/1,73 m² kun leverer 10 – 20 % slyngediuretikum til «preurinen» i forhold til friske (12 ). Økt dose og dermed høyere serumnivå av diuretikum kan kompensere for dette. Ved GFR 15 ml/min/1,73 m2 utløses maksimal respons med 160 – 200 mg furosemid eller 4 – 5 mg bumetanid intravenøst (9 ). Tiaziddosen må på samme måte økes for å oppnå effektiv konsentrasjon i urinen ved nedsatt glomerulær filtrasjonsrate.
Nefrotisk syndrom karakteriseres av uttalt proteinuri, hypoalbuminemi og ødemer. Ved hypoalbuminemi øker distribusjonsvolumet, og mindre virkestoff blir tilgjengelig for sekresjon til lumen. Dessuten vil filtrert albumin i nyretubuli binde fritt diuretikum før det når virkestedet (13 ). Kun ubundet diuretikum virker på Na-K-2Cl-pumpen. Disse farmakokinetiske problemene kan avhjelpes ved å øke dosen og slik sikre adekvat mengde virkestoff ved reseptor.
Farmakodynamikk
Farmakodynamikken beskriver sammenhengen mellom konsentrasjon av medikamentet ved målorganet og responsen. Dose-respons-kurven for slyngediuretika og natriumutskilling er fremstilt i figur 2a (14 ). Dosen må over en terskelverdi for å utløse effekt. Deretter stiger kurven bratt inntil den når et platå med utskilling av ca. 20 % av filtrert natrium. Hos friske gir 40 mg furosemid eller 1 mg bumetanid intravenøst maksimal respons. Slyngediuretikas farmakodynamikk endres ikke ved nedsatt glomerulær filtrasjonsrate. Gjenværende nefroner beholder normal respons på diuretika presentert ved reseptor, og maksimal fraksjon utskilt natrium (FeNa) er omkring 20 % – som hos friske (fig 2a).
Figur 2 Dose-respons-kurver for slyngediuretika. a) Fraksjon natriumekskresjon (FeNa) som en funksjon av serumkonsentrasjon av slyngediuretikum. Hos pasienter med nedsatt GFR er det nødvendig med høyere serumnivå av diuretikum for å oppnå høy nok konsentrasjon i urinen til å utløse maksimal respons. Maksimal respons er bevart når den uttrykkes som fraksjon utskilt natrium. Ved nefrotisk syndrom er det også endringer i farmakokinetikken som gjør det nødvendig med økt serumnivå av diuretikum for å oppnå maksimal effekt. Maksimal effekt ved nefrotisk syndrom er lavere enn hos friske. b) Absolutt natriumutskilling som funksjon av serumkonsentrasjon av slyngediuretikum. Den er betydelig nedsatt. Gjengitt med tillatelse fra Elsevier (14 )
Det antas at de samme prinsippene gjelder for tiazider. Siden kun omkring 5 % av filtrert natrium reabsorberes i distale tubuli, der tiazidene utøver sin effekt, er maksimal diuretisk respons tilsvarende lavere (12 ). Ved nefrotisk syndrom er maksimal respons på slyngediuretika nedsatt også når den måles i fraksjon utskilt natrium. Det samme gjelder ved andre ødematøse tilstander, som hjertesvikt og levercirrhose (15 ) (fig 2a). Mekanismene bak er dårlig forstått og trolig sammensatt (11 ).
Diuretikaresistens
Diuretikaresistens eller toleranse er i hovedsak beskrevet ved behandling med slyngediuretika og betegner avtakende respons på samme dose diuretikum ved bruk over tid. Fenomenet kan ses som et forsvar mot skadelig reduksjon av intravaskulært volum, men kan i klinikken være til hinder for å nå behandlingsmål. Akutt diuretikaresistens utløses sannsynligvis av hypovolemi (11 , 12 ). Mekanismen er uklar, men resultatet er en intens natriumreabsorpsjon i etterkant av en dose slyngediuretikum (16 ). Dette understreker betydningen av saltrestriksjon og flere daglige doseringer av slyngediuretika.
Kronisk diuretikaresistens utvikles etter en tids behandling med slyngediuretikum. Det antas at høy saltbelastning gir hypertrofi av distale tubuli, slik at natriumreabsorpsjonen i dette segmentet øker (17 – 19 ). Tillegg av tiazider, som virker nettopp her, kan i en slik situasjon være svært effektivt (fig 3) (12 ).
Figur 3 Mekanisme for synergistisk respons på kombinasjon av slyngediuretikum og tiazid. Langvarig behandling med slyngediuretikum belaster det distale nefronet med høy konsentrasjon av natrium. Resultatet er hypertrofi og økt reabsorbsjon. Blokade av det hypertrofe segmentet med tiazid gir en betydelig natriurese. Gjengitt med tillatelse fra Elsevier (12 )
Bivirkninger av slyngediuretika og tiazider
Bvirkninger av diuretika er ofte et direkte resultat av medikamentenes effekt på nyrenes utskilling av elektrolytter og vann. Disse er doseavhengige og kan begrenses ved at man bruker så lav dose som mulig. Hypovolemi og prerenal nyresvikt kan oppstå i situasjoner med lavt væskeinntak. Både tiazider og slyngediuretika kan gi hypokalemi, hypomagnesemi og metabolsk alkalose.
Slyngediuretika gir økt kalsiumutskilling, noe som kan føre til sekundær hyperparatyreoidisme ved kronisk nyresykdom (20 ). Tiazider, derimot, reduserer kalsiumutskillingen, noe som kan utnyttes terapeutisk ved nyresteinsproblematikk (21 ). Hyponatremi er betydelig mer vanlig ved bruk av tiazider enn ved bruk av slyngediuretika. Det har sammenheng med at slyngediuretika i motsetning til tiazider reduserer evnen til å danne konsentrert urin.
Det er godt dokumentert at tiazider i behandlingen av hypertensjon er assosiert med glukoseintoleranse og dyslipidemi (22 ), men den kliniske betydningen er omdiskutert (3 ).
Enkelte bivirkninger av diuretika ses vesentlig hos pasienter med nyresykdom, da disse bruker høye doser. Slyngediuretika og tiazider har en fotosensibiliserende virkning og kan gi bulløst utslett på soleksponerte områder. Klinisk og histologisk likner tilstanden porphyria cutanea tarda, men mangler patologiske funn ved porfyrinanalyser i plasma, urin og feces (23 ). Behandling er seponering av medikament og beskyttelse mot sol.
Ototoksisitet er en velkjent bivirkning av slyngediuretika, best dokumentert for furosemid (24 ). Permanent døvhet er rapportert, men typisk er forbigående øresus og nedsatt hørsel. Både serumkonsentrasjon og infusjonsrate er av betydning. Samtidig behandling med aminoglykosid gir økt risiko. For å forebygge ototoksisitet bør anbefalte maksimaldoser og infusjonsrate respekteres. Doser på inntil 40 mg kan gis langsomt i støt, mens høyere doser gis ufortynnet på infusjonspumpe eller blandes ut i NaCl og gis som infusjon over 2 – 4 timer.
Diskusjon og anbefalinger
Valg av slyngediuretikum
Furosemid kom først på markedet og er fortsatt mest brukt. Forskjellene i farmakokinetikk når det gjelder absorpsjon og metabolisme taler umiddelbart til fordel for bumetanid, ikke minst ved nyresykdom. Eksempelvis gjør dette midlets fullstendige absorpsjon at overgangen fra intravenøs til peroral behandling kan gjøres enkelt. 40 mg furosemid intravenøst svarer til 1 mg bumetanid peroralt. For furosemid dobles dosen ved overgang til peroral behandling, men sterkt variabel absorpsjon gjør at effektiv dose ofte må titreres på nytt.
På den annen side kan rask og intens diurese etter inntak av slyngediuretikum være et problem og medføre dårlig etterlevelse. Furosemids langsomme absorpsjon og noe lengre halveringstid kan i denne sammenheng være gunstig. Ønsket om enkel dosering førte til utvikling av furosemid i retardform. Absorpsjonen er ufullstendig, og ved overgang til retardform må dosen økes med 50 %. Doser over 120 mg er ikke anbefalt fra produsenten. Vi har god erfaring med bruk av furosemid i retardform, også hos pasienter med GFR < 30 ml/min/1,73 m².
Wargo & Banta publiserte i 2009 en oversiktsartikkel med spørsmål om furosemid fortsatt skal være førstevalget blant slyngediuretika (25 ). De konkluderer med at torsemid, et slyngediuretikum med halveringstid 3 – 4 timer, har fordeler ved hjertesvikt. Medikamentet er imidlertid ikke markedsført i Norge. Ved andre ødemtilstander, inkludert nyresykdommer, finnes det ingen støtte i litteraturen for å foretrekke torsemid eller bumetanid fremfor furosemid. Det er likevel grunn til å tro at furosemids dårlige og variable biotilgjengelighet har kliniske konsekvenser for en del pasienter.
Slyngediuretikuminfusjon
Kontinuerlig infusjon er et alternativ for å sikre effektive mengder diuretikum ved virkestedet til enhver tid. Det er vist at en slik strategi øker total mengde utskilt natrium i forhold til intermitterende infusjon av tilsvarende totaldose (26 ), og at dette kan være klinisk nyttig ved for eksempel alvorlig hjertesvikt (27 ).
Ved oppstart må det gis bolusdose for å sikre at høy konsentrasjonen oppnås raskt. Ny bolusdose gis ved økning av dose. Tabell 2 (12 ) gir forslag til dosering ut fra nyrefunksjon (4 ). Effekten av startdosen evalueres etter omtrent en time, og ny bolusdose og økt infusjonstakt gis ved behov. Furosemid 40 mg/t er tilstrekkelig til å gi vedvarende maksimal effekt, også ved betydelig nedsatt glomerulær filtrasjonsrate.
Tabell 2 Dosering ved kontinuerlig infusjon av slyngediuretika. Merk: Før infusjonsraten økes gis en ny bolusdose (12)
Intravenøs startdose (mg)
Infusjonshastighet (mg/t)
GFR (ml/min/1,73 m²)
Alle nivåer
< 25
25 til 75
> 75
Furosemid
40
20 så 40
10 så 20
10
Bumetanid
1
1 så 2
0,5 så 1
0,5
Redusert glomerulær filtrasjonsrate
Kronisk nyresykdom med nedsatt glomerulær filtrasjonsrate kan skyldes en rekke ulike sykdomsprosesser og karakteriseres av redusert antall fungerende nefroner. Ved alvorlig kronisk nyresykdom (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) ser man i økende grad kliniske tegn til væskeretensjon, som perifere ødemer, hypertensjon og i alvorlige tilfeller lungeødem. Slyngediuretika er førstevalget, og på grunn av nedsatt tubulær sekresjon av slyngediuretikum er høye doser ofte nødvendig.
Det er store individuelle forskjeller i respons på diuretika, også ved alvorlig kronisk nyresykdom. Startdosen kan være lav (furosemid 40 mg × 2 peroralt) og må titreres opp i sprang på 50 – 100 % av foregående dose ved behov. Behandlingen følges med kontroll av vekt, blodtrykk, elektrolytter og kreatininnivå. Lav glomerulær filtrasjonsrate betyr imidlertid at mengden natrium filtrert ut i nyretubuli, og dermed tilgjengelig for diuretikaeffekt, er tilsvarende lav. Selv maksimal respons gir derfor en beskjeden absolutt natriumutskilling (fig 2).
Maksimaldose furosemid peroralt angis av produsent til 2 g/døgn. I klinisk praksis er det vanlig å stanse ved 500 mg × 2, da vil maksimal respons være nådd hos de aller fleste. Tilsvarende for bumetanid er 5 – 10 mg × 2. Kombinasjon med tiazid kan gi økt natriurese også ved GFR < 30 ml/min/1,73 m². Tiazid må i så fall gis i høy dose, 100 – 200 mg hydroklortiazid daglig, grunnet endringer i farmakokinetikk (28 ).
Langtidsbehandling med en slik kombinasjon er dårlig dokumentert, og da bruk av tiazid i høy dose er forbundet med betydelige metabolske bivirkninger, er kombinasjonsbehandling forbeholdt spesielle situasjoner. Det kan for eksempel være pasienter med terminal nyresvikt og overhydrering der dialyse er vurdert uegnet og man ikke kommer til mål med slyngediuretikum.
Hypertensjon ved kronisk nyresykdom
Det er en tett sammenheng mellom hypertensjon og kronisk nyresykdom, idet tilstandene gjensidig kan forårsake eller forsterke hverandre (29 ). Ved normal nyrefunksjon er det godt dokumentert at tiazider og tiazidliknende diuretika senker blodtrykket og gir redusert hypertensjonsrelatert mortalitet og morbiditet (30 , 31 ). Dette synes også å gjelde ved kronisk nyresykdom med glomerulær filtrasjonsrate ned til 30 ml/min/1,73 m2 (32 ).
I de fleste studier har man imidlertid brukt det tiazidliknende medikamentet klortalidon, som har lengre halveringstid enn hydroklortiazid og bendroflumetiazid. Klortalidon er ikke markedsført i Norge, og det er omdiskutert om resultatene kan overføres til bruk av tiazider, og i så fall i hvilken dose (3 , 33 ).
Eldre studier indikerte at tiazider mister diuretisk og antihypertensiv effekt når den glomerulære filtrasjonsraten faller under 15 – 20 ml/min/1,73 m², og tiazider ble derfor ikke anbefalt ved GFR < 30 ml/min/1,73 m². I nyere artikler er det antydet at tiazider har antihypertensive egenskaper uavhengig av diuretisk effekt, blant annet via effekt på perifer motstand (34 ). Natriuretisk respons og antihypertensiv effekt var lik for furosemid og hydroklortiazid også ved GFR 25 ml/min/1,73 m2 (35 ). Kombinasjonsbehandling med begge medikamenter hadde additiv effekt på natriurese og blodtrykk, men ga i motsetning til behandling med ett diuretikum signifikant fall i glomerulær filtrasjonsrate, som uttrykk for hypovolemi.
Retningslinjer utarbeidet av The International Society of Nephrology, KDIGO Guidelines, åpner derfor for å beholde tiazid i lavdose som en del av et antihypertensivt regime også ved GFR < 30 ml/min/1,73 m² (29 ). Vi har god erfaring med tilsvarende praksis. Ved ødemer eller dårlig kontrollert hypertensjon anbefales det å skifte til slyngediuretikum. Kombinasjonsbehandling ved hypertensjon er dårlig dokumentert og bør etter vår mening unngås på grunn av økt risiko for hypovolemi og elektrolyttforstyrrelser.
Nefrotisk syndrom
Ved nefrotisk syndrom er ACE-hemmer eller tilsvarende medikament samt salt- og væskerestriksjon viktige i behandlingen, men dette omtales ikke nærmere her. Et slyngediuretikum er som regel nødvendig for effekt på ødemer. Endringer i farmakokinetikk tilsier behov for høyere dose ved nefrotisk syndrom, men det kan likevel startes lavt (furosemid 40 mg × 2). Ved normal nyrefunksjon er furosemid 80 – 120 mg intravenøst, furosemid 250 mg peroralt eller bumetanid 2 – 3 mg peroralt tilstrekkelig til å utløse maksimal respons (12 ).
Bare ved samtidig redusert glomerulær filtrasjonsrate har det noen hensikt å gi høyere enkeltdoser. Ved behov kan behandlingen optimaliseres ved å dosere slyngediuretikum 3 – 4 ganger daglig og/eller legge til tiazid. Anbefalt dose er hydroklortiazid 50 – 100 mg × 1 ved GFR 30 – 60 ml/min/1,73 m2 og 100 – 200 mg ved GFR< 30 ml/min/1,73 m² (28 , 36 ).
