Legemiddelinteraksjoner hos pasienter i sykehjem

Materiale og metode

Denne studien er basert på medikamentlister som ble samlet inn fra samtlige 28 institusjoner med ordinære sykehjemsplasser i Trondheim kommune 17.2. 2010. Dette omfattet i alt 1 261 plasser i sykehjem, helse- og velferdssentre, omsorgssentre og helsehus. Denne dagen skrev personalet på institusjonene ut pasientenes elektroniske medikamentlister på papir. Deretter klippet de bort navnefeltet på utskriftene, før kopiene ble overlevert samlet til oss. Studien ble søkt godkjent av regional forskningsetisk komité, som anså den for å være kvalitetssikring og således ikke søknadspliktig.

Fra kopiene av medikamentlistene ble de legemidlene som hver pasient brukte fast og ved behov registrert. Polyfarmasi, som ikke er noe entydig begrep, ble i vår studie definert som bruk av fem eller flere legemidler hos en pasient (7, 8). For å identifisere mulige legemiddelinteraksjoner ble informasjon om hvilke legemidler hver enkelt pasient brukte koblet opp mot den norske legemiddelinteraksjonsdatabasen Druid (Drug Interactions Database) (9).

I denne databasen er interaksjoner kategorisert i tre grupper, «akademisk interesse», «ta forholdsregler» og «må ikke kombineres» (ramme 1) (9). Antall interaksjoner i de ulike gruppene ble registrert for hver enkelt pasient, og det ble også registrert hvor ofte de ulike interaksjonene forekom i totalmaterialet. Siden data var anonymisert og ble analysert i ettertid, ble det ikke gitt tilbakemelding om interaksjoner hos enkeltpasienter. På aggregert nivå ble det imidlertid gitt tilbakemeldinger – i form av undervisning til sykehjemslegene i kommunen om de aktuelle funnene.

Resultater

Det totale antallet institusjonsplasser var 1 261. Den dagen studien ble gjennomført, reiste ni pasienter hjem, én ble innlagt i sykehus og én døde. Disse 11 pasientene er ikke inkludert. For ytterligere seks pasienter ble det av ukjente årsaker ikke samlet inn medikamentlister. I tillegg ble tre pasienter ekskludert i etterkant på grunn av ufullstendige eller usikre data. Dermed ble i alt 1 241 pasienter (tilsvarende 98,4 % av alle tilgjengelige sykehjemsplasser i Trondheim) inkludert i studien – 882 kvinner (72,2 %) og 399 menn (27,8 %). Aldersspredningen var 51 – 104 år, med et gjennomsnitt på 84,5 år.

Alt i alt brukte 1 222 pasienter (98,5 %) faste legemidler, mens 1 114 (89,8 %) brukte legemidler ved behov. I gjennomsnitt brukte hvert individ 7,0 faste legemidler og 2,8 legemidler ved behov, totalt 9,8 legemidler. Antallet legemidler som pasientene tok, varierte fra 0 til 30. Polyfarmasi forekom hos 88,6 % av pasientene, mens 45,6 % brukte ti eller flere legemidler.

Det ble påvist potensielle interaksjoner hos 723 pasienter (58,3 %). Hos 128 av disse (10,3 % av totalmaterialet) forekom det bare interaksjoner i gruppen «akademisk interesse». Hos de resterende 595 (47,9 % av totalmaterialet) ble det påvist interaksjoner i gruppene «må ikke kombineres» og/eller «ta forholdsregler» (tab 1). Det var en klar sammenheng mellom antall legemidler som pasientene brukte og antall interaksjoner (fig 1).

Figur 1  Sammenheng mellom antall legemidler forskrevet og antall legemiddelinteraksjoner hos 1 241 sykehjemspasienter

Det ble registrert 17 legemiddelkombinasjoner i gruppen «må ikke kombineres», fordelt på 15 pasienter. Den vanligste interaksjonen i denne gruppen var mellom warfarin og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (fem pasienter). Deretter kom klopidogrel og protonpumpehemmer (fire pasienter) samt levodopa/dopaminagonist og dopaminantagonist (fire pasienter). Pasientene med interaksjoner av typen «må ikke kombineres» brukte gjennomsnittlig 13,2 legemidler, mot 9,6 i resten av populasjonen.

De vanligst forekommende legemiddelkombinasjonene i gruppen «ta forholdsregler» var opioider pluss benzodiazepiner (23,1 %), warfarin pluss paracetamol (11,2 %) og acetylsalisylsyre pluss selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) (8,4 %). Interaksjoner av denne typen som forekom hos minst 1 % av pasientene, er oppført i tabell 2.

Hos i alt 72 pasienter (5,8 %) ble det påvist fem eller flere interaksjoner klassifisert som «må ikke kombineres» eller «ta forholdsregler» (fig 2). Det høyeste antallet hos én pasient var 11 interaksjoner. Videre forekom det fire slike interaksjoner hos 3,1 %, tre slike interaksjoner hos 6,8 %, to slike interaksjoner hos 11,7 % og én slik interaksjon hos 20,5 % av pasientene.

Figur 2  Antall pasienter hvor det ble påvist fem eller flere legemiddelinteraksjoner klassifisert i gruppene «må ikke kombineres» eller «ta forholdsregler»

Diskusjon

Hovedfunnet i denne studien er at 1,2 % av pasientene brukte legemiddelkombinasjoner av typen «må ikke kombineres», mens 47,7 % brukte kombinasjoner av typen «ta forholdsregler». Selv om det er langt mer uvanlig at det oppstår ugunstige effekter av interaksjoner i sistnevnte kategori, kan de være vel så viktige når det gjelder konsekvensene sett i et populasjonsperspektiv. Polyfarmasi forkom hos 88,6 % av pasientene, og 45,5 % tok ti eller flere medikamenter daglig. Gjennomsnittlig antall legemidler var 9,8.

Antallet legemidler er noe høyere enn i tidligere studier fra sykehjem i Finland og Norge, hvor det i gjennomsnitt ble brukt henholdsvis 7,9 og 5,7 legemidler (3, 6). Forskjellen kan delvis forklares med at vi, i motsetning til det som ble gjort i de tidligere studiene, også inkluderte legemidler tatt ved behov, som i gjennomsnitt var 2,8 per pasient. Sammenliknet med en annen studie der man også inkluderte behovslegemidler og som bygde på data fra åtte europeiske land (10), er likevel våre tall høye. Én forklaring på dette kan være økende bruk av flermedikamentelle regimer i behandlingen av vanlige tilstander hos eldre, som for eksempel hjerte- og karsykdommer.

Med økende antall legemidler øker også faren for interaksjoner (11). I en tidligere studie fant man at antall legemidler hos en og samme pasient var assosiert med en eksponentiell økning i antall legemiddelinteraksjoner (12). Det var en klar tendens til det samme i vår studie (fig 1). Dette tyder på at det å redusere antall legemidler hos enkeltpasienter i seg selv vil kunne ha interaksjonsforebyggende effekter.

Det må imidlertid påpekes at selv om risikoen for legemiddelinteraksjoner er økt hos pasienter som tar mange legemidler, er ikke nødvendigvis alltid polyfarmasi hos eldre uheldig. Mennesker i høy alder har ofte mange kroniske sykdommer, noe som øker behovet for flere legemidler (13). Dessuten kan behandling med flere legemidler for én enkelt sykdom være positivt når kombinasjonen har en additiv terapeutisk effekt. Samtidig kan bivirkningene av enkeltpreparatene bli mindre fordi dosen av hvert legemiddel holdes lavere (14).

I den europeiske studien som er referert over (10), var det en direkte sammenheng mellom grad av symptomplager og antall legemidler. Dette kan peke i retning av at symptomlindring er et viktig behandlingsmål i sykehjem og at økt livskvalitet er prioritert, selv om det medfører risiko for polyfarmasi og interaksjoner. Det er dessuten viktig å huske at pasientene i vår studie hadde døgnkontinuerlig tilsyn fra helsepersonell. Man har dermed muligheten til å følge dem tett, noe som kan gi mindre risiko for alvorlige konsekvenser enn om de hadde bodd hjemme.

Vi gjorde ikke noen generell gjennomgang av bruken av legemidler hos vår populasjon. Siden vi ikke hadde informasjon om indikasjon eller andre kliniske data, kunne vi ikke bruke beslutningsverktøy som STOPP (Screening tool of older persons’ potentially inappropriate prescriptions) (15) for å vurdere eventuell uhensiktsmessig legemiddelbruk hos våre pasienter.

Våre resultater når det gjelder frekvensen av interaksjonene likner funn gjort i to tidligere norske studier (5, 6). I den ene av disse (5) fant man at 1,3 % av individene brukte kontraindiserte kombinasjoner og at 46,5 % brukte kombinasjoner hvor det bør tas forholdsregler. I den andre (6) brukte 1 % legemidler som ikke må kombineres og 37 % fikk kombinasjoner hvor det bør tas forholdsregler.

Forekomsten av kontraindiserte legemiddelkombinasjoner er noe lavere i vår studie enn i studier fra Sverige og Finland (3, 4), der henholdsvis 8 % og 4,8 % av pasientene fikk slike kombinasjoner. Dette kan skyldes økt oppmerksomhet omkring uheldig legemiddelbruk de siste årene, men det kan muligens også henge sammen med hvilke legemiddelkombinasjoner som er inkludert og hvordan de er klassifisert i ulike nasjonale interaksjonsdatabaser.

Som vist i tabell 2 og figur 2 fant vi 17 legemiddelkombinasjoner av sju prinsipielt ulike typer i gruppen «må ikke kombineres». Hvor farlig er det egentlig å bruke disse kombinasjonene? Den vanligste kontraindiserte kombinasjonen var warfarin og et ikke-steroid antiinflammatorisk middel. Samtidig bruk av disse øker blødningsrisikoen betydelig, spesielt hos eldre. I en studie fant man at kombinasjonen økte risikoen for blødende magesår med en faktor på fire sammenliknet med bruk av ett av midlene og med en faktor på 12 i forhold til ikke å bruke noen av midlene (16).

Bruk av antipsykotika kombinert med levodopa eller dopaminagonister frarådes grunnet antagonistiske effekter på reseptornivå. Antipsykotika og det kvalmestillende midlet metoklopramid er dopamin D₂-antagonister og vil dermed motvirke effekten av legemidlene mot Parkinsons sykdom.

Hos noen pasienter som behandles med platehemmere, er det anbefalt å bruke en protonpumpehemmer for å redusere risikoen for blødning fra mage-tarm-kanalen (17). Klopidogrel er inaktivt og omdannes til aktiv metabolitt via enzymet CYP2C19. Dette enzymet hemmes av omeprazol og esomeprazol. Resultatet kan bli nedsatt konsentrasjon av den aktive klopidogrelmetabolitten og terapisvikt. Til tross for at kombinasjonen frarådes, er den kliniske relevansen av interaksjonen omdiskutert (17). Farmakologisk sett vil det likevel være tryggest å velge pantoprazol som protonpumpehemmer, siden dette midlet gir minst CYP2C19-hemming.

Antidepressiver som er kraftige hemmere av enzymet CYP2D6, vil øke plasmakonsentrasjonen av metoprolol betydelig (18), og paroksetin og fluoksetin kan øke metoprololnivåene med en faktor på 4 – 6. Det vil si at en pasient som behandles med en døgndose på 100 mg metoprolol kombinert med 20 mg fluoksetin, vil få like høye plasmanivåer som ved inntak av 400 – 600 mg metoprolol per dag. I kasuistikker er det blant annet beskrevet alvorlige bivirkninger som AV-blokk grad III og uttalt bradykardi når metoprolol er blitt kombinert med fluoksetin eller paroksetin (18).

Warfarin frarådes brukt i kombinasjon med vitamin K grunnet den antagonistiske effekten. I enkelte tilfeller, som ved atrieflimmer og samtidig malabsorpsjon eller gallestase, kan kombinasjonen likevel være nødvendig. Dette innebærer en oppjustering av warfarindosen. Det er da viktig at dosen av vitamin K ikke endres uten videre, siden dette kan føre til overdosering eller underdosering av warfarin (19).

De tre vanligste kombinasjonene i gruppen «ta forholdsregler» var opioider pluss benzodiazepiner, acetylsalisylsyre pluss selektive serotoninreopptakshemmere og warfarin pluss paracetamol. Kombinert bruk av opioider og benzodiazepiner vil kunne gi kraftig sentralnervøs demping, med risiko for betydelig sedasjon og eventuelt også respirasjonshemming (20). Det er vist at selektive serotoninreopptakshemmere sammen med acetylsalisylsyre vil gi økt risiko for blødning fra mage-tarm-kanalen (21).

Bruk av paracetamol hos pasienter som behandles med warfarin kan øke effekten av sistnevnte. I en studie økte paracetamol i dosen 1 g fire ganger daglig INR-verdien allerede fra dag 2 (22). Deretter fortsatte økningen inntil en stabilt høyere INR-verdi ble nådd etter en ukes tid. Ved fast bruk av paracetamol kan man kompensere for dette ved å justere warfarindosen, men dersom paracetamol bare brukes i korte perioder, kan det føre til mer uforutsigbare svingninger i INR-verdien.

Denne studien har noen svakheter som må nevnes. Vi hadde ikke tilgang til informasjon om pasientenes tilstand og diagnoser og hadde heller ikke kjennskap til eventuelle kliniske vurderinger gjort ved start av legemiddelbehandlingen. En konsekvens av dette er usikkerhet rundt hvorvidt aktuelle forholdsregler var tatt ved forskrivning av potensielt interagerende legemidler. Videre hadde vi ikke mulighet til å studere eventuelle utfall av interaksjonene. Vi kan derfor ikke si noe om de ugunstige effektene som interaksjonene kan gi, hadde manifestert seg hos pasientene.

Det er ulik praksis når det gjelder å inkludere behovsmedisin i interaksjonsstudier. Vi valgte å ta med ethvert medikament pasienten kan ha blitt eksponert for den aktuelle dagen, uavhengig om det er tatt fast eller ved behov. Dette gir etter vår oppfatning et mer helhetlig bilde av den totale interaksjonsrisikoen pasientene er utsatt for. Som vist i eksemplene med warfarin kombinert med paracetamol og med vitamin K vil dessuten uregelmessig inntak gi mer fluktuerende og uforutsigbare følger enn fast bruk.

Materialet vårt er relativt stort (n = 1 241) og – med en deltakelse på 98,4 % – nærmest komplett. Selv om deltakerprosenten er svært høy, kan man spørre om funnene er representative for situasjonen nasjonalt. Alle institusjonene tilhørte Trondheim kommune, og legemiddelbruken kan være farget av lokale rutiner og terapitradisjoner. At våre funn ikke er vesensforskjellig fra funn i andre norske studier (5, 6), gir imidlertid grunn til å tro at opplæring og rutiner ikke er særlig annerledes i Trondheim enn andre steder i landet.

I og med at data ble manuelt overført fra kopiene av legemiddellistene, kan det ha oppstått feilregistreringer. For å ta høyde for dette, ble alle data nøye kontrollert. Etter koblingen mot Druid ble resultatene gjennomgått enda en gang. Vi har også undersøkt om og i så fall på hvilken måte de interaksjonene som ble påvist i vårt materiale var omtalt i et internasjonalt referanseverk om legemiddelinteraksjoner (23). Vi fant ingen uoverensstemmelser av betydning for dette materialet.

I en klinisk hverdag er det vanskelig, for ikke å si umulig, å ha oversikt over alle interaksjoner som kan oppstå. Det kan derfor være nyttig å bruke elektroniske interaksjonsverktøy rutinemessig. Databasen Druid er nå overtatt av Statens legemiddelverk som en del av Forskrivnings- og ekspedisjonsstøtte (FEST), som også leverer interaksjonsdata til e-resept og til elektroniske journalsystemer i allmennpraksis og sykehus (24). I tillegg får man tilgang til ulike interaksjonsdatabaser via Helsebiblioteket.no (25, 26).

Systematisk bruk av interaksjonsdatabaser og kritisk gjennomgang av medikamentlister kan hindre potensielt farlige interaksjoner, samtidig som det kan redusere det totale antallet legemidler (27, 28) og dermed øke kvaliteten på behandlingen.