Duchennes muskeldystrofi er den vanligste formen for muskelsykdom i barnealder, og en av de mest alvorlige. Sykdommen er progredierende, arvelig og rammer nesten utelukkende gutter (1). Ved inngangen til 1990-årene var gjennomsnittlig levealder for pasientgruppen knapt 20 år (1, 2). De siste 20 år har imidlertid behandlingen og oppfølgingen endret seg mye, slik at barn som får diagnosen i dag kan ha håp om å overleve og ha etter forholdene god livskvalitet inn i 30 – 40 års alderen (1, 3).
I denne artikkelen gir vi en oversikt over sykdommen, med vekt på nyere kunnskap om behandling samt problemstillinger som oppstår med økende levetidsutsikter.
Kunnskapsgrunnlag
Artikkelen er basert på et litteratursøk i PubMed. Vi benyttet søkeordene «Duchenne» og «muscular dystrophy» i en lang rekke kombinasjoner med relevante søkeord for det enkelte tema i hvert avsnitt. I tillegg har vi gått gjennom konsensusdokumenter (1, 4 – 9) og relevante deler av det tilhørende kildematerialet. Søket ble avsluttet 18.6. 2013.
Etter en skjønnsmessig vurdering av innhold og relevans er totalt 71 artikler gjennomgått, og 31 av disse plukket ut som kunnskapsgrunnlag for denne artikkelen. Litteraturen er supplert av egne kliniske erfaringer med barn og unge med Duchennes muskeldystrofi i Norge.
Genetisk grunnlag og diagnostikk
Duchennes muskeldystrofi arves X-bundet recessivt og skyldes en mutasjon i DMD-genet, lokalisert til kromosom Xp21 (10). Så langt er mer enn 4 700 ulike mutasjoner identifisert i dette meget store genet. Hos omtrent en tredel av pasientene gjenfinnes mutasjonen ikke hos mor (11).
Mutasjonene fører til manglende produksjon av dystrofin (12), som er et strukturelt protein i muskelcellene. I hovedsak ser det ut til at en mutasjon som forstyrrer leserammen ved translasjon av mRNA til protein, gir stor eller total mangel på funksjonelt dystrofin og den alvorlige fenotypen Duchennes muskeldystrofi, mens man ved en mutasjon som ikke påvirker leserammen, får et delvis fungerende genprodukt og en mildere fenotype (Beckers muskeldystrofi) (11). Begrepet «dystrofinopati» omfatter begge fenotyper, og det er en glidende overgang mellom dem.
Forekomsten av Duchennes muskeldystrofi er anslått til 1 per 3 500 – 6 000 nyfødte gutter. Kvinnelige bærere er vanligvis asymptomatiske, men noen fremviser lette symptomer på muskelsykdom, og om lag 10 % kan utvikle isolert kardiomyopati (13). Mødre til gutter med Duchennes muskeldystrofi og deres kvinnelige førstegradsslektninger bør alltid tilbys genetisk veiledning. Fostervannsdiagnostikk er tilgjengelig for gravide kvinnelige bærere.
I de fleste tilfeller lar diagnosen seg stille gjennom en kombinasjon av typisk klinisk uttrykk, femsifret kreatinkinase og genanalyse. Det kliniske forløpet ved Duchennes muskeldystrofi er skissert i tabell 1. Det er viktig å presisere at det er store individuelle forskjeller i hvor raskt sykdomsutviklingen skjer. Muskelbiopsi kan i tvilstilfeller fortsatt gi viktig tilleggsinformasjon om graden av dystrofinmangel, men er ikke lenger en obligatorisk del av diagnoseprosessen (1).
|
Tabell 1 Typisk naturlig forløp ved ubehandlet Duchennes muskeldystrofi. Merk at det er store individuelle forskjeller i hvor raskt utviklingen skjer
|
|
Alder
|
Kliniske tegn på muskelsvinn
|
|
Til 2 år
|
Ofte lett forsinkede motoriske milepæler, eventuelt gange nærmere to års alder
|
|
Fra 3 – 4 år
|
Vansker med å hoppe, løpe, bevege seg i ulendt terreng og gå trapper
Redusert fysisk utholdenhet sammenliknet med andre barn
Klatrer med armene opp langs egne bein fra liggende til stående stilling (Gowers tegn)
Pseudohypertrofi av leggmuskulatur
|
|
Fra 5 – 8 år
|
Avflatende motorisk utvikling
Påfallende bevegelsesmønster: økt lumbal lordose, økt medsving av armene, bred vaggende gange, tågange
|
|
Før 13 år
|
Bortfall av selvstendig gangfunksjon
|
|
Etter opphør av gangfunksjon
|
Gradvis svekkelse av muskulatur i overkropp, armer og hender
Utvikling av nevromuskulær skoliose
Svekket respirasjonsmuskulatur i økende grad
Utvikling av kardiomyopati og/eller hjerterytmeforstyrrelser
Svekkelse av tale- og svelgefunksjon
|
Medikamentell behandling
Det finnes ingen kurativ behandling for Duchennes muskeldystrofi. Imidlertid er det nå godt dokumentert at behandling med glukokortikoider gir bedre muskelstyrke og motorisk funksjon på kort sikt (14). Det ser også ut til at glukokortikoider reduserer risikoen for utvikling av behandlingskrevende skoliose (15) og utsetter utviklingen av respiratorisk og eventuelt av kardial affeksjon (1, 15, 16). Behandling med prednisolon eller deflazacort anbefales nå senest fra det tidspunkt da pasientens motoriske utvikling stopper opp og før han begynner å miste ferdigheter (1). Dagens retningslinjer springer til dels ut fra empirisk basert konsensus, og det er fortsatt mye som er uavklart med hensyn til optimal dosering og effekter av glukokortikoidbehandling på lang sikt (1, 14).
Langtids glukokortikoidbehandling er beheftet med bivirkninger, inkludert vektøkning, hormonelle forstyrrelser, osteoporose og atferdsvansker (14, 17). Noen av disse, slik som vektproblemer og redusert beintetthet, er imidlertid kjente problemstillinger også hos gutter med Duchennes muskeldystrofi som ikke er behandlet med steroider. Det kan derfor være utfordrende å vurdere den relative betydningen av sykdomsprogrediering, behandlingseffekt og bivirkninger i hvert enkelt tilfelle.
Det pågår intens forskning for å finne en kausal behandling ved Duchennes muskeldystrofi. Særlig to metoder er under klinisk utprøvning i internasjonale multisenterstudier (18, 19): Stoffet Ataluren (PTC124) får ribosomene til å ignorere premature stoppkodoner (nonsensemutasjoner) (20) som forekommer hos 10 – 15 % av pasientene. Dermed skal mer funksjonelt dystrofin kunne dannes.
Den andre metoden, eksonoverhopping (exon skipping), påvirker avlesningen av den genetiske koden på pre-mRNA-nivå slik at en forstyrret genetisk leseramme restitueres (fig 1). Siktemålet er at en Duchenne-situasjon gjøres om til en Becker-situasjon, hvor leserammen er intakt og mer funksjonelt protein dannes (21). Ved denne metoden anvendes antisenseoligonukleotider som må «skreddersys» for de ulike mutasjonene. I noen tilfeller kan overhopping av ett ekson, som for eksempel ekson 51, restituere leserammen for flere mutasjoner (18).
Figur 1 Skjematisk fremstilling av prinsippet for eksonoverhopping (exon skipping). Pasienten har en delesjon av ekson 49 – 50. Ved å blokkere ekson 51 spleises mRNA fra ekson 48 til ekson 52 slik at leserammen gjenopprettes og et delvis fungerende genprodukt (dystrofin) kan produseres
Ingen av de to nevnte metodene handler om genterapi i tradisjonell forstand, men er forsøk på å oppnå et mer funksjonelt genprodukt og dermed en mildere fenotype. Det er knyttet store forhåpninger til disse metodene, men det er ennå et stykke frem før de eventuelt blir etablerte behandlingstilbud. Det forskes også på ulike modeller for gen- og stamcelleterapi, men dette arbeidet er man kommet vesentlig kortere med (18, 22).
Øvrig behandling og oppfølging
Hovedtrekkene i anbefalt oppfølging ved Duchennes muskeldystrofi er skissert i e-tabell 2 (23, 24). I det etterfølgende utdyper vi enkelte viktige områder.
|
Tabell 2 Anbefalt tverrfaglig oppfølging ved Duchennes muskeldystrofi i ulike faser, basert på en familieveileder laget i fellesskap av TREAT-NMD og flere pasientorganisasjoner (23) og som også finnes på norsk (24)
|
|
Presymptomatisk
og tidlig gående fase
|
Sen gående fase
|
Tidlig ikke-gående fase
|
Sen ikke-gående fase
|
|
Barnenevrologi
|
Planlegge for forventet fremtidig utvikling
Sikre full vaksinasjon, inkludert mot pneumokokker og influensa
Planlegge oppstart glukokortikoider
|
Vurdere funksjon, styrke og bevegelighet minst hvert halvår
Overvåke effekt, komplikasjoner og bivirkninger av glukokortikoider
Oppmerksomhet på lengdevekst, pubertet, osteoporose og katarakt
Samarbeide med øvrige legespesialister og habiliteringsteam
|
|
Fysioterapi
|
Forebyggende tiltak
Regelmessig fysioterapi og bassengtrening
Daglig tøying av ankler, hoftebøyere og m. tibialis
Ankel-fot-ortoser om natten
Tilstrebe normal fysisk aktivitet
Unngå hard styrketrening og eksentrisk muskelaktivitet
|
Videreføre forebyggende tiltak med økende vekt på overekstremiteter og skolioseutvikling
|
Mobilisering til stående stilling
Lungefysioterapi
Hostehjelpemidler
Aktiv fysikalsk behandling ved kirurgi og infeksjoner
|
|
Habilitering
|
Sikre muligheter for deltakelse i undervisning, lek og sosialt samvær
Tilpasse hjelpemidler og fysisk miljø i hjem, barnehage og skole
Samarbeid med PPT ved behov
Sosionomtjenester
Bistå til ansvarsgruppe og individuell plan
|
Videreføre tidligere tiltak
Tilpasse hjelpemidler som muliggjør
maksimal uavhengighet og deltakelse
Ansette personlige assistenter
Planlegge bolig og arbeid
|
|
Ortopedi
|
Ortopedisk kirurgi sjelden nødvendig
|
Vurdere indikasjon for kirurgi ved akillessene-kontrakturer hos enkelte
|
Vurdere indikasjon for skoliosekirurgi
Vurdere kirurgi for fotfeilstillinger for bedre sittestilling, mobilisering og smertelindring
|
|
Respirasjon
|
Årlig spirometri for innlæring av teknikk
|
Ålige lungefunksjonsmålringer
|
Halvårlige lungefunksjonsmålinger inkludert nattlig registrering av pO₂ og pCO₂
Vurdere nattlig ikke-invasiv respirasjonsstøtte
Opplæring i bruk av hostehjelpemidler
Proaktiv behandling ved infeksjoner
|
Videreføre overvåking
Vurdere ikke-invasiv ventilasjonsstøtte på dagtid
Vurdere indikasjon for trakeostomi
|
|
Kardiologi
|
Vurdering ved diagnose eller før seks års alder
Hjerteundersøkelse før narkose
|
EKG, ekkokardiografi og kardiologisk vurdering minimum hvert annet år
frem til ti års alder, deretter årlig
|
Minimum årlig overvåking
Hjerteundersøkelse før elektiv kirurgi
Vurdere medikamentell hjertesviktbehandling ved påviste patologiske funn selv ved manglende symptomer
|
|
Ernæring
|
Forebygge overvekt og senere undervekt
Sikre optimal ernæringsstatus, inkludert vitamin D
Overvåke matlyst, obstipasjonstendens, symptomer på gastroøsofageal reflukssykdom, psykiske reaksjoner, lunge- og hjerteaffeksjon som kan påvirke ernæringsstatus og vekt
|
Oppmerksomhet på mulige svelgevansker
Vurdere indikasjon for gastrostomi
|
|
Psykososialt
|
Støtte til familien
Vurdere behov for tiltak for psykisk helse, læring og atferd
|
Videreføre tiltak.
Styrke uavhengighet og sosial utvikling.
Personlig assistanse.
|
Planlegge overføring til voksenmedisin og voksenhabilitering
|
Fysikalsk behandling
Regelmessig fysikalsk behandling gjennom hele oppveksten er meget viktig. Målet er å bevare muskelstyrke og -funksjon og forebygge kontrakturer så lenge som mulig.
All immobilisering i forbindelse med kirurgi, sykdom og skade mens pasienten er gangfør bør vare kortest mulig for ikke å føre til varig tap av gangfunksjon. Erfaring tilsier at å bevare gangfunksjon og senere ståfunksjon lengst mulig er med på å utsette utvikling av kontrakturer, skoliose og ventilasjonssvikt.
Respirasjon
Muskulaturen i brystvegg og buk påvirkes gradvis, særlig etter opphør av gangfunksjonen. Inaktivitet, sammensunket kroppsholdning, overvekt og skoliose bidrar ytterligere til kronisk hypoventilasjon og redusert hosteevne. Lungefunksjonsmålinger bør gjennomføres regelmessig fra diagnosetidspunkt, med økt hyppighet og omfang fra sen gående fase (5, 6).
Det er vist at ventilasjonsstøtte til pasienter med Duchennes muskeldystrofi lindrer symptomer på hyperkapni, gir lengre liv og bedre livskvalitet og redusert behov for akutte sykehusinnleggelser (2, 6, 7). Behandlingen er ikke lenger kontroversiell. Erfaringsmessig kan ikke-invasiv ventilasjonsstøtte benyttes av de fleste. Hos enkelte er det behov for trakeostomi. I god tid før behovet eventuelt melder seg bør man diskutere ventilasjonsstøtte med pasienten og familien, for å unngå akutt respirasjonssvikt og sikre medbestemmelse og pasientsamarbeid.
Hjertekomplikasjoner
De vanligste formene for hjertesykdom ved Duchennes muskeldystrofi er dilatert kardiomyopati og/eller rytmeforstyrrelser. Remodellering av hjertemuskelvev med områder preget av atrofi, hypertrofi og fibrose av myocytter er dokumentert (8). Autonom dysregulering med redusert pulsvariabilitet er beskrevet, men betydningen av dette er uavklart (8, 25). Med betydelig mer effektiv ventilasjonsstøtte tilgjengelig utgjør progredierende kardiomyopati nå en relativt sett vanligere årsak til død i denne pasientgruppen (5, 8). Det er holdepunkter for at glukokortikoidbehandling utsetter utviklingen av kardiomyopati (16), men samtidig kan behandlingen føre til overvekt og hypertensjon, noe som kan stille høyere krav til hjertets funksjon og komplisere sykdom i hjertet.
Pasientene er lite fysisk aktive og fremviser ofte ikke de vanlige tegn og symptomer på hjertesykdom. De bør derfor følges med regelmessig ekkokardiografi, EKG-undersøkelse og eventuelt Holter-registrering allerede fra diagnosetidspunktet. Det er holdepunkter for at medikamentell behandling bør vurderes ved patologiske funn ved undersøkelser, selv om pasienten ikke har symptomer (5, 8). ACE-hemmere er konsensusbasert førstevalg, eventuelt med tillegg av betablokkere og diuretika (5). Behandlingen bør styres av barnekardiolog og kombineres med optimalisering av ventilasjon, ernæring og vekt.
Kvinner med påvist bærertilstand bør følges med EKG-undersøkelse og ekkokardiografi i hvert fall hvert femte år (8).
Anestesi, kirurgi og akutt sykdom
Det skal være lav terskel for antibiotika ved luftveisinfeksjoner. Oksygenbehandling bør brukes med forsiktighet, da dette tilsynelatende kan bedre hypoksi, men maskere underliggende årsak som atelektase eller hypoventilasjon (4) og føre til redusert pustedriv og forverre hyperkapni ved kronisk hypoventilasjon (5). Ved langvarig glukokortikoidbehandling kan pasienten ha redusert stressrespons ved kirurgi eller akutt sykdom, og behov for kortison i stressdoser må vurderes.
Hjerte- og lungefunksjon bør kontrolleres og optimaliseres før elektiv kirurgi og monitoreres aktivt per- og postoperativt (4, 5). Det er risiko for anestesiindusert rabdomyolyse og hjertestans ved bruk av depolariserende muskelrelakserende midler, som derfor er kontraindisert til disse pasientene (4). Bruk av inhalasjonsgasser er beheftet med usikkerhet rundt risiko for maligne hypertermiliknende reaksjoner og er derfor ikke anbefalt (4, 5).
Beinhelse og hormonelle problemstillinger
I flere studier er det vist redusert beinmineralinnhold hos pasienter med Duchennes muskeldystrofi, vurdert ved dobbel radioabsorpsjonsmetri (dual-energy X-ray, DXA), og langvarig glukokortikoidbehandling ser ut til å forsterke denne tendensen (26, 27). Enkelte studier har vist økt risiko for osteoporotiske brudd i vertebra når pasientene behandles med glukokortikoider (26 – 28). Årlig monitorering av beinomsetningsvariabler, vitamin D og DXA-skann (som forutsetter kompetanse til å utføre og tolke undersøkelsen for aktuell aldersgruppe), og lav terskel for røntgenundersøkelse ved blant annet ryggsmerter, er anbefalt ved Duchennes muskeldystrofi (5). Det er enkelte holdepunkter for at optimale serumnivåer av kalsium og D-vitamin kan motvirke osteoporoseutvikling (28).
Forsinket pubertet og kortvoksthet er kjente problemstillinger hos ungdom med Duchennes muskeldystrofi (17). Så langt har substitusjonsbehandling med testosteron og veksthormon vært forsøkt hos enkeltpersoner. Med økte levetidsutsikter og bedret funksjonsnivå er det behov for ytterligere forskning rundt beinhelse og hormonelle problemstillinger (17, 27).
Kognitive og nevropsykiatriske problemstillinger
Dystrofin finnes, i tillegg til i tverrstripet muskulatur, også som ulike isoformer, blant annet i sentralnervesystemet (29). Om lag en tredel av pasientene med Duchennes muskeldystrofi har kognitive vansker (30). Generelt ligger gjennomsnittlig IQ ett standardavvik lavere enn hos friske gutter (29, 30). Den kognitive svikten er ikke progredierende.
Forekomsten av AD/HD, autismespekterforstyrrelser, tvangstrekk og spesifikke språk-, lese- og lærevansker er økt (1, 31, 32). Spesialpedagog og nevropsykolog med spesiell kompetanse på tilstanden bør involveres tidlig for vurdering av barnets utfordringer samt for veiledning om behov for tiltak.
Livskvalitet
Det er rapportert at barn med Duchennes muskeldystrofi har lavere fysisk og psykososial helserelatert livskvalitet enn friske barn (33). Det ser likevel ikke ut til å være noen klar sammenheng mellom fysisk funksjon og opplevd psykososial livskvalitet (33). En studie fra Danmark tyder på at unge voksne menn med sykdommen har god livskvalitet (3).
Det er behov for mer kunnskap om sammenhengene mellom funksjonsnivå, alder, deltakelse, psykisk helse og livskvalitet ved Duchennes muskeldystrofi.
Konklusjon
Duchennes muskeldystrofi er en svært alvorlig muskelsykdom som med tiden affiserer mange organsystemer. Det er vist at omfattende og aktiv oppfølging rettet mot de funksjonsområdene som er nevnt her bedrer pasientenes livskvalitet og levetidsutsikter betydelig. Ansvar for helhetlig oppfølging er en spesialistoppgave.
Det skandinaviske konsensusprogrammet for Duchennes muskeldystrofi (9) har i flere år vært et nyttig hjelpemiddel. I 2010 ble oppdaterte internasjonale retningslinjer publisert i Lancet Neurology (1, 5). Pågående forskning gir håp om bedre behandlingsalternativer i fremtiden. Forlenget overlevelse gir samtidig mange nye utfordringer for pasientene, familiene og hjelpeapparatet. Det er behov for mer kunnskap om problemstillinger i ungdomstid og voksen alder. Pasientgruppen illustrerer godt utfordringene for pasienter og familier som får omfattende og tett tverrfaglig oppfølging i barnealder, og som nå i økende grad blir voksne.
