I 2013 ble rundt 87 000 pasienter behandlet med warfarin i Norge, og et økende antall pasienter behandles med antikoagulasjonsmidler generelt (2). Direkte virkende perorale antikoagulantia som for eksempel dabigatran, rivaroksaban og apiksaban vil sannsynligvis erstatte warfarin hos en del pasienter i tiden fremover (2). Warfarinbehandling er fortsatt det eneste godkjente antikoagulasjonsmidlet hos pasienter med mekanisk hjerteventil (3). I tillegg mangler dokumentasjon for bruk av direktevirkende perorale antikoagulantia ved enkelte andre indikasjoner for warfarin, og hos visse pasientgrupper skal man være forsiktig med disse, eller de er kontraindisert (4 – 6).
Ved konvensjonell warfarinbehandling i Norge går de fleste pasienter til fastlegen for å få tatt prøver til INR-måling og få dosert warfarin. INR analyseres vanligvis hver 4. – 6. uke. Alternativer til konvensjonell behandling er egenmåling (pasienten måler INR selv, lege doserer warfarin) eller egenkontroll (pasienten måler INR og doserer warfarin selv). Ved egenkontroll er det vanlig å måle INR en gang per uke. I 2008 var det ca. 250 000 på verdensbasis som utførte egenkontroll (7). Etter det vi vet, finnes det ingen nyere oversikt, men Roche opplyser at de per 2012 har solgt ca. 300 000 instrumenter til egenmåling/egenkontroll (Roche Diagnostics Norge, personlig meddelelse). Et tilbud om egenkontroll i Norge har lenge vært etterspurt (8), og leger kan nå søke behandlingshjelpemiddelenhetene om refusjon av utgifter til egenmålingsinstrument og strimler for pasientene (9, 10). Det er imidlertid ikke satt av midler til opplæring av måling av INR og dosering av warfarin, som er svært viktig ved egenkontroll (11).
Metaanalyser viser at egenkontroll kan redusere risiko for død, tromboembolisme og alvorlige komplikasjoner sammenliknet med konvensjonell behandling (12, 13). Under behandling med warfarin ser vi relativt sjelden død, tromboembolisme og alvorlige komplikasjoner, og et stort antall pasienter er nødvendig for å sammenlikne denne type hendelser (14). Det er derfor anbefalt å bruke tid i terapeutisk område (TTR, målt i prosent) som et surrogatmål eller sekundært endepunkt på effekten av antikoagulasjonsbehandling (14), og metaanalyser har vist at tid i terapeutisk område er lik eller høyere ved egenkontroll sammenliknet med konvensjonell behandling (12, 15). Det er også funnet at egenkontroll er den mest kostnadseffektive metoden (16). Da tid i terapeutisk område og effekten av konvensjonell antikoagulasjonsbehandling varierer for ulike land (17), og fordi opplæringsmetodene i egenkontroll kan være forskjellige (18), er det vanskelig å overføre resultatene direkte til norske forhold. Hensikten med denne studien var å prøve ut et opplæringsprogram for egenkontroll av warfarinbehandling og deretter sammenlikne resultater fra dette med konvensjonell behandling i Norge.
Materiale og metode
Rekruttering av pasienter
Pasienter på langvarig eller livsvarig behandling med warfarin ble i perioden juni – august 2008 rekruttert til studien. Ti legekontorer i Bergen ble kontaktet og informert om studien, og primærlegen ble spurt om de kunne formidle kontakt med aktuelle pasienter. I tillegg ble det rekruttert personer gjennom en avisannonse i Bergens Tidende. Personer som ønsket å være med tok kontakt per telefon og ble fortløpende skrevet opp på listen for deltakelse i prosjektet. Styrkeberegninger viste at vi måtte ha ti INR-verdier fra konvensjonell behandling og egenkontroll for minimum 20 pasienter for å vise en endring på 10 % i tid i terapeutisk område (se datainnsamling og statistikk). Derfor ble de første 24 av over 100 personer som meldte seg og som tilfredsstilte inklusjonskriteriene inkludert. Totalt 24 pasienter ble rekruttert, men én pasient sluttet med warfarin i løpet av studieperioden og ble derfor ekskludert. Det var de samme 23 pasientene som mottok opplæring i egenkontroll som utgjorde gruppen for konvensjonell behandling. Kun pasienter i alderen 18 – 70 år ble invitert til å være med i studien. Fastlegen til den enkelte pasient vurderte egnethet for egenkontroll av warfarinbehandling. Pasientene måtte være i stand til og motivert for å følge undervisningsopplegget og til slutt ta ansvar for egen behandling med warfarin. Den konvensjonelle delen av behandlingen er perioden før pasientene ble inkludert i studien (39 uker), da de fikk oppfølging av fastlegen.
Studien ble godkjent av Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk, Vest-Norge og Norsk samfunnsvitenskapelig datatjeneste. Pasientene fikk muntlig og skriftlig informasjon om studien og ble inkludert etter muntlig og skriftlig samtykke. Karakteristikk av pasientene er gitt i tabell 1.
|
Tabell 1 Karakteristikk av pasientene
|
|
Antall (N)
|
24
|
|
Ekskludert (n) (%)
|
1 (4)
|
|
Kvinner (n) ( %)
|
9 (38)
|
|
Gjennomsnittlig alder (laveste-høyeste) (år)
|
55 (35 – 69)
|
|
Indikasjon for warfarinbehandling (n) (%)
|
|
|
Venøs tromboembolisme
|
14 (58)
|
|
Atrieflimmer
|
7 (29)
|
|
Kunstig hjerteklaff
|
3 (13)
|
|
Gjennomsnittlig behandlingsperiode med warfarin før studien (laveste-høyeste) (år)
|
7,6 (0,3 – 25)
|
|
INR-målverdi (terapeutisk område) (n) (%)
|
|
|
2,5 (2,0 – 3,0)
|
21 (88)
|
|
3,0 (2,5 – 3,5)
|
3 (12)
|
|
Totalt antall hendelser under konvensjonell warfarinbehandling (n) ( %)
|
8 (33)
|
|
Antall pasienter med blodpropp
|
4 (17)
|
|
Antall pasienter med alvorlig blødning (med innleggelse og behandling)
|
1 (4)
|
|
Tilfeller av mindre alvorlig blødning (uten innleggelse og behandling)
|
3 (13)
|
|
Totalt antall hendelser under opplæring og egenkontroll (n)
|
0
|
Formålet med studien har vært den samme fra starten av studien til publikasjon av data. Studien var ikke registrert som klinisk forsøk i et offentlig tilgjengelig register da inklusjonen av pasienter startet i juni 2008. Vi vurderte at det ikke var en direkte medisinsk intervensjon av pasienter slik det sto i retningslinjene fra International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) fra 2004 (19). Pasientene fikk ikke endret behandling, men INR ble målt hyppigere og pasientene ble tettere fulgt opp. Studien er etterregistrert i ClinicalTrials.gov (registreringsnummer NCT02371772).
Opplæringsprogram
I denne longitudinelle studien gjennomførte pasientene et opplæringsprogram på 27 uker (etter 39 uker med konvensjonell behandling) der de etter fullført opplæring skulle være i stand til å foreta egenkontroll av warfarinbehandling. Opplæringsprogrammet er utviklet ved Århus Universitetshospital i Danmark (20, 21) og følger internasjonale retningslinjer (11). Fire bioingeniører, en lege og en vitenskapelig ansatt ved Norsk kvalitetsforbedring av laboratorievirksomhet utenfor sykehus (Noklus) og Universitetet i Bergen var involvert i bearbeiding av opplæringsmateriell og opplæring av pasienter. En av bioingeniørene var ansvarlig for den daglige kontakten og oppfølgingen av pasientene. Opplæringsprogrammet er delt inn i tre perioder (tab 2), der hver av de tre periodene startet med et tre timers kurs. Første kurskveld gjennomgikk legen blant annet medisinsk bakgrunn for warfarinbehandling og ulike faktorer som kan påvirke INR-verdiene, og opplæring i bruk av INR-instrumentet ble gitt. I den første perioden målte deltakerne INR på CoaguChek XS hver dag for at de skulle øve seg på å utføre selve målingen, men dosejustering ble kun utført en gang ukentlig i denne perioden (tab 2). Doseringen av warfarin ble i denne perioden gjort av bioingeniør i samråd med lege ut fra de ukentlige resultatene fra sykehusinstrumentet. Andre kurskveld gikk legen igjennom prinsippene for dosering av warfarin og man diskuterte ulike årsaker til svingende INR-verdier. Veiledning om regler for doseanbefalinger til pasientene fulgte anbefalingene som er gitt av Den norske legeforening (22). Tredje kurskveld utvekslet deltakerne erfaringer og jobbet under veiledning med gruppeoppgaver tilknyttet opplæringen.
|
Tabell 2 Skjematisk oversikt over opplæringsprogrammet ¹ og egenkontrollperioden
|
|
Opplæring i egenkontroll
|
Egenkontroll
|
|
Periode 1 (uke 1 – 3)
|
Periode 2 (uke 4 – 12)
|
Periode 3 (uke 13 – 27)
|
(uke 28 – 55)
|
|
INR-måling hjemme
|
Daglig
|
Ukentlig
|
Ukentlig
|
Ukentlig
|
|
Dosering
|
Bioingeniør/lege doserer warfarin ukentlig (3 uker)
|
Pasient foreslår warfarindose. Bioingeniør/lege godkjenner/justerer dose (9 uker)
|
Pasient doserer warfarin selv. Bioingeniør/lege kontrollerer hver 4. uke (15 uker)
|
Pasient doserer warfarin selv (28 uker)
|
|
Parallellanalysering: Sammenlikning av eget INR-resultat med INR-resultat fra sykehusinstrument
|
Ukentlig
|
Hver 3. uke
|
Hver 4. uke
|
Ingen
|
|
Uke 1:
|
Uke 3:
|
Uke 4:
|
|
Uke 13:
|
Uke 27:
|
|
|
Kurs/eksamen
|
Kurs
|
Test av måleteknikk
|
Kurs
|
|
Kurs
|
Skriftlig eksamen
|
|
Etter totalt 27 uker tok deltakerne en skriftlig avsluttende prøve som måtte være bestått før de kunne fortsette med egenkontroll. Deltakerne fortsatte med egenkontroll i 28 uker (tab 2). Under opplærings- og egenkontrollperioden kunne deltakerne kontakte bioingeniøren på e-post eller telefon på dagtid dersom de hadde spørsmål eller var usikre på analysering eller dosering. De ble instruert til å kontakte legevakt eller sykehus ved akutte situasjoner. Ansvaret for antikoagulasjonsbehandlingen ble tilbakeført til fastlegen etter avsluttet studie.
INR-instrumenter
CoaguChek XS (Roche Diagnostics, Sveits) er et lite og håndholdt instrument som er produsert for egenmåling av INR. Instrumentet har god analysekvalitet (23) og er enkelt å bruke for pasienter etter en grundig opplæring (24). Kapillærblod fra finger appliseres på teststrimmelen plassert i instrumentet for analysering av INR. Reagenset SPA50 (brukt i perioden 25.8. 2008 – 18.1. 2009) og SPA+ (brukt i perioden 19.1. 2009 – 23.2. 2009) (Stago, Frankrike) ble brukt til å analysere INR i pasientplasma på sykehusinstrumentet, STA-R Evolution (Stago, Frankrike). Anbefalte kontrollprosedyrer for intern og ekstern kontroll (25) ble fulgt, og viste akseptable resultater.
Resultater fra parallellanalyseringen viste at alle avvikene mellom CoaguChek XS og STA-R Evolution i opplæringsperioden var innenfor akseptable grenser satt i ISO-standarden for egenmålingsinstrumenter (26).
Datainnsamling og statistikk
For den konvensjonelle delen (39 uker) av behandlingen, der pasientene ble fulgt opp av fastlegen, etterspurte vi for hver pasient de ti siste INR-verdiene før studiestart samt eventuelle gjennomgåtte komplikasjoner etter at de startet med warfarin. Disse opplysningene ble innhentet fra fastlegen og/eller INR-pasientkort. Alle INR-verdier og daglige warfarindoser under opplærings- og egenkontrollperiodene ble registrert, og pasientene fikk beskjed om å melde fra om eventuelle komplikasjoner i denne perioden. Innsamling av data ble gjort fra august 2008 til september 2009 og ble registrert og analysert i Microsoft Excel 2007 og SPSS PASW versjon 18 for Windows. Statistiske slengere ble ekskludert i henhold til Burnett (27). Under opplæringsperioden ble warfarinbehandlingen seponert midlertidig for én pasient på grunn av kirurgi, og INR-verdiene i perioden fra og med seponering til og med ti dager etter reoppstart med warfarin ble ekskludert.
Det ble undersøkt om andel ekstremverdier for INR var forskjellig mellom de ulike periodene med khikvadrattest. Død, tromboemboliske hendelser og alvorlige komplikasjoner under behandling med warfarin forekommer relativt sjelden, og et stort antall pasienter er nødvendig for å sammenlikne denne type hendelser (14). Sammenhengen mellom tid i terapeutisk område og kliniske hendelser er veldokumentert, det vil si at risiko for kliniske hendelser reduseres med økende tid i terapeutisk område (14, 17, 28). Tid i terapeutisk område (TTR) ble derfor brukt som et surrogatmål på effekt av antikoagulasjonsbehandlingen som anbefalt (14) og beregnet slik det er beskrevet av Rosendaal og medarbeidere (29). Ved denne metoden antas det at en ev. endring mellom to målinger er lineær, og tid i terapeutisk område defineres som antall pasientdager med INR-verdier i det terapeutiske området delt på totalt antall pasientdager. Det ble undersøkt om det var forskjell i median TTR og variasjon av TTR (standard avvik, SD) mellom de tre periodene ved å bruke henholdsvis paret t-test og F-test, p ≤ 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Alle pasientene (n = 23) gjennomførte opplæringsprogrammet, besto praktisk og skriftlig eksamen og fullførte 28 uker med egenkontroll.
Gjennomsnittlig tid i terapeutisk område økte fra 70 % (95 % konfidensintervall (KI) 62 – 78) ved konvensjonell behandling til 82 % (95 % KI 78 – 86) i opplæringsperioden (p = 0,005), og var fortsatt økt under egenkontrollperioden (75 % (95 % KI 69 – 81)), men var da ikke lenger signifikant forskjellig fra konvensjonell behandling (p = 0,24) (fig 1, tab 3). Det var signifikant lavere spredning i tid i terapeutisk område ved egenkontroll (SD 13 %) enn ved konvensjonell behandling (SD 19 %) (p < 0,05). Perioden med konvensjonell behandling utgjorde 39 uker (10 – 90-prosentil 23 – 60) med ca. ti rapporterte INR-målinger fra hver pasient (tab 3). Egenkontrollperioden besto av 28 uker med 28 INR-målinger (10 – 90-prosentil 24 – 31) fra hver pasient. Antall dager mellom INR-målingene og INR-verdier er gitt i tabell 3. Under konvensjonell behandling ble det registrert 6,8 % INR-ekstremverdier sammenliknet med 1 % under opplæringsperioden og ved egenkontroll (p < 0,001). Ved konvensjonell behandling var det 12 lave (INR < 1,5) og fire høye (INR > 5,0) ekstremverdier. Ved egenkontroll var det fem lave og én høy ekstremverdi). Åtte komplikasjoner var registrert blant deltakerne før inklusjon i studien (over en gjennomsnittlig periode på 7,6 år), og ingen i løpet av studieperioden (28 uker) (tab 1).
Figur 1 Tid i terapeutisk område (TTR) for hver pasient for de ulike periodene av studiet (konvensjonell behandling, under opplæring i egenkontroll og ved egenkontroll). Tid i terapeutisk område = antall pasientdager med INR-verdier i det terapeutiske området delt på totalt antall pasientdager. Horisontale linjer indikerer gjennomsnittlig tid i terapeutisk område. *p = 0,005 sammenliknet med konvensjonell behandling. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i tid i terapeutisk område mellom egenkontroll og konvensjonell behandling (p = 0,24)
Powerpoint
|
Tabell 3 INR-målinger og tid i terapeutisk område ved konvensjonell behandling, under opplæring i egenkontroll og ved egenkontroll
|
|
|
Konvensjonell behandling (39 uker¹)
|
Opplæring i egenkontroll (27 uker)
|
Egenkontroll (28 uker)
|
|
Antall INR-målinger per pasient (median) (10 – 90-prosentil)
|
10 (8 – 12)
|
45 (42 – 55)
|
28 (24 – 31)
|
|
Antall dager mellom INR-målingene for hver pasient (median) (10 – 90 prosentil)
|
27 (17 – 62)
|
3,1 (2,4 – 3,4)
|
6,0 (5,8 – 7,3)
|
|
INR-verdi (median) (10 – 90 prosentil):
|
|
|
|
|
Terapeutisk område 2,0 – 3,0 (n = 20)
|
2,4 (1,7 – 3,3)
|
2,5 (2,0 – 3,3)
|
2,6 (2,0 – 3,3)
|
|
Terapeutisk område 2,5 – 3,5 (n = 3)
|
2,7 (1,7 – 3,4)
|
2,7 (2,2 – 3,5)
|
2,9 (2,4 – 3,4)
|
|
Laveste/høyeste INR-verdi
|
0,8/7,1
|
1,3/5,5
|
1,2/5,2
|
|
Ekstremverdier (INR < 1,5 eller INR > 5,0) (%) (antall)
|
6,8 (16)
|
1,0 (10)²
|
1,0 (6)²
|
|
Tid i terapeutisk område (%) (95 % KI)
|
70 (62 – 78)
|
82 (78 – 86)
|
75 (69 – 81)
|
Diskusjon
Totalt ble 23 pasienter lært opp til egenkontroll av warfarinbehandling. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i tid i terapeutisk område ved konvensjonell behandling (70 %) og under egenkontroll (75 %) (fig 1). Imidlertid ble både variasjonen i tid i terapeutisk område (fig 1) og prosentvis andel ekstremverdier for INR (tab 3) signifikant redusert ved egenkontroll sammenliknet med konvensjonell behandling. Fordi det er store forskjeller i tidslengder og relativt få inkluderte, kan man ikke trekke noen konklusjoner om det er forskjell på konvensjonell behandling og egenkontroll hva gjelder komplikasjoner.
Våre funn samsvarer med resultater fra metaanalyser der det ble funnet at tid i terapeutisk område var lik eller høyere ved egenkontroll sammenliknet med konvensjonell behandling (12, 15). Ved egenkontroll var det hyppigere analysering av INR enn ved konvensjonell behandling (tab 3), noe som fører til at verdier utenfor terapeutisk område oppdages raskere og sannsynligvis forårsaker raskere justering av warfarindosen (14). Dette vil igjen føre til økt tid i terapeutisk område. Det er vist at det er økende hyppighet av INR-målinger som fører til økning i tid i terapeutisk område (30, 31). Dette kan forklare at andel ekstremverdier for INR (tab 3) og variasjonen i tid i terapeutisk område (fig 1) var lavere under egenkontroll enn ved konvensjonell behandling, i likhet med tidligere metaanalyser (13). Det er funnet en sammenheng mellom økt variasjon i INR og økt forekomst av død, hjerneinfarkt og blødninger (32).
Et viktig aspekt ved egenkontroll er at pasientene får økt kunnskap om og er mer delaktig i egen behandling. Antakelig fører dette til en mer positiv holdning til behandlingen enn for dem som ikke har fått slik opplæring. Dette kan også bidra til økt etterlevelse (33).
For å kontrollere CoaguChek XS-målingene under opplæringen ble det i denne studien tatt blodprøver for måling av INR på sykehusinstrument (parallellanalyse, tab 2). Det er anbefalt av bl.a. International Organization for Standardization (34) og Clinical and Laboratory Standards Institute (35) at pasienter som utfører egenmåling bør delta i et eksternt kvalitetssikringsprogram. Blant eksterne kvalitetskontrollorganisasjoner i Europa er det foreløpig kun External quality control of diagnostics assays and tests (ECAT) i Nederland som tilbyr et slikt program for pasienter som driver med egenmåling (36). I Tyskland har de valgt ikke å tilby dette, da de ikke har hatt kapasitet grunnet et høyt antall pasienter og fordi kontrollmaterialet ikke har vært godt nok (37). Det er imidlertid kommet nye kontrollmaterialer på markedet, og Noklus planlegger en studie der ulike modeller for ekstern kvalitetskontroll av egenmålingsinstrumenter skal testes ut. Foreløpig anbefaler Noklus at pasientene kontrollerer instrumentet sitt to ganger i året hos fastlegen.
En styrke i denne studien er at det er de samme pasientene som er med både ved konvensjonell behandling og egenkontroll, altså at pasientene er sin egen kontrollperson. I tillegg gjennomførte alle de inkluderte pasientene hele studieopplegget. En svakhet er at det var relativt få pasienter sammenliknet med store internasjonale studier, men mange nok til å kunne vise en endring på 10 % i tid i terapeutisk område, som var anbefalt (14). Etter hvert som flere norske pasienter læres opp, vil man også få mer robuste data.
Pasientene ble valgt ut på bakgrunn av at de ønsket å begynne med egenkontroll, og de ble vurdert til å være egnet til egenkontroll av fastlegen. Det betyr at pasientene i denne studien er selektert, og resultatene er derfor ikke representative for alle pasienter som går på antikoagulasjonsbehandling. Seleksjon av pasienter er imidlertid en anbefalt og vanlig måte å utføre slike kliniske studier på (11 – 13).
Pasientene ga skriftlig tilbakemelding etter hver kurskveld og etter studieslutt. De var generelt meget fornøyd med opplæringsprogrammet og oppfølgingen (1). På bakgrunn av evalueringer ble opplæringsprogrammet revidert og redusert til 21 uker. Dette programmet brukes nå til å lære opp pasienter i ti helseforetak i Norge (38, 39), der sykehuset betaler utgiftene til opplæringen. Selv om det forventes at direktevirkende perorale antikoagulantia vil erstatte warfarin hos en stor andel av pasientene med atrieflimmer i fremtiden, vil warfarin fortsatt være førstevalg for mange pasienter, bl.a. ved kunstig hjerteventil. Dersom dette standardiserte opplæringsprogrammet implementeres i alle helseforetak, kan egnede pasienter som går på langvarig behandling med warfarin få likt tilbud uavhengig av geografisk tilhørighet. Det er et tankekors at staten øremerket 87 millioner kroner til direktevirkende perorale antikoagulantia i 2013 (40), mens det ikke er avsatt noen midler til opplæring av pasienter til egenkontroll av warfarin.
