Forekomsten av multippel sklerose er økende, og det er beregnet at om lag 10 000 mennesker i Norge har sykdommen (1 ). Multippel sklerose reduserer livslengden med 5 – 10 år og er en hyppig årsak til nevrologisk invaliditet. Til tross for bedret behandling er det derfor fortsatt behov for kunnskap som kan bidra til å forebygge sykdommen.
Forskning innen epidemiologi, genetikk og immunologi har gitt økt innsikt i hvilke faktorer som kan forårsake multippel sklerose. Målet med denne artikkelen er å drøfte miljøets betydning for sykdomsrisiko og sykdomsprogrediering.
Kunnskapsgrunnlag
Artikkelen bygger på utvalgte engelskspråklige original- og oversiktsartikler, identifisert ved litteratursøk i PubMed med søkeordet «multiple sclerosis» kombinert med «environment» (1 523 treff), «vitamin D» (760 treff), «EBV» (317 treff), «Epstein-Barr virus» (544 treff), «smoking» (336 treff), «nicotine» (21 treff), «cotinine» (5 treff), «vitamin A» (47 treff), «retinol» (53 treff), «sodium» (398 treff), «body mass» (188 treff) og «obesity» (139 treff). Søket ble avsluttet i september 2014.
Vårt samlede kunnskapsgrunnlag er bygd opp gjennom flere års interesse og arbeid på området. Overskrifter og sammendrag er gjennomgått, og et flertall av artiklene er vurdert i fulltekst. For vurdering av epidemiologisk evidens har vi særlig lagt vekt på prospektive kohortstudier og store pasient-kontroll-studier. Ved vurdering av betydning for sykdomsforløpet har vi vektlagt intervensjonsstudier og observasjonelle studier ut fra metodologisk kvalitet.
Vi har lagt vekt på systematiske oversikter over behandlingseffekter og vurdert originalartiklene som disse bygger på. Der hvor kliniske studier er oppsummert i metodologisk gode systematiske oversikter, er sistnevnte valgt som referanse. For virkningsmekanismer er studier med humane data prioritert samt in vivo-studier i dyremodeller som vi mener er særlig relevante.
Arv og miljø
Arvbarhet er et mål på andelen av variasjon i en egenskap i en populasjon som skyldes genetisk variasjon. Arvbarheten for multippel sklerose varierer i studier mellom 25 % og 76 % (2 ). Store genomvide assosiasjonsstudier har avdekket at variasjon i mer enn 100 gener bidrar til sykdomsrisikoen (3 ). Det er imidlertid vist at det er en beskjeden risikoøkning når det gjelder hver enkelt kjent genvariant eller miljøfaktor. Mange argumenterer derfor for at det må være interaksjoner mellom gener og miljøfaktorer (4 ).
Det er for eksempel vist at røyking og overvekt har størst betydning for risikoen for multippel sklerose hos bærere av HLA-gener som disponerer for sykdommen (5 , 6 ). HLA-genene spiller en viktig rolle i immunforsvaret, og et slikt funn kan tyde på at overvekt og røyking øker risikoen gjennom å påvirke immunsystemet. Én mulig forbindelse mellom gener og miljø er epigenetikk, der miljøfaktorer påvirker genuttrykket uten å endre nukleotidsekvensen i DNA-strengen.
Biologiske søsken til personer med multippel sklerose har økt sykdomsrisiko, mens adopterte søsken har samme risiko som resten av befolkningen (7 ). Dette indikerer at miljøfaktorene ved multippel sklerose ikke selektivt rammer de som blir syke, men er utbredt der sykdommen er vanlig. Slike faktorer kan være vanskelige å oppdage, fordi de fleste som ikke blir syke også har vært eksponert.
Figur 1 En forenklet oversikt over Epstein-Barr-virus, røyking og vitamin D som miljøfaktorer ved utviklingen av multippel sklerose. Mulige mekanismer: Sykdomsprosessen drives av migrasjon av proinflammatoriske lymfocytter (T- og B-celler) til hjerne og ryggmarg (markert med pil). Epstein-Barr-virus og røyking aktiverer proinflammatoriske lymfocytter og bidrar dermed til økt migrasjon av slike celler til hjernen. Vitamin D hemmer migrasjon av lymfocytter til hjernen ved å stimulere regulatoriske T-celler. Ved overvekt akkumuleres vitamin D i fettvevet, slik at det blir lavere nivåer tilgjengelig for immunsystemet
Utbredelse
Prevalensen av multippel sklerose er lav rundt ekvator og øker med økende breddegrad, også etter justering for den sterkeste genetiske risikofaktoren for sykdommen – HLA-DRB1*1501-allelet (8 ). Data fra Europa (9 ) og Nord-Amerika (10 ) tyder imidlertid på at denne gradienten avtar på grunn av økende insidens i sør. Slike epidemiologiske forandringer kan indikere endret eksponering for miljøfaktorer. Et annet eksempel på dette er en økning av andelen kvinner som får multippel sklerose (11 ).
I studier fra ulike land har man funnet at de som er født om våren, har litt høyere risiko for multippel sklerose enn de som er født om høsten (12 ). Dette kan tyde på at miljøfaktorene virker svært tidlig i livet og er relatert til årstid, slik som infeksjonssykdommer og sollys. Disse studiene er blitt kritisert for at man ikke har justert for fødselsår og fødested (13 ). Vi fant imidlertid fortsatt signifikant overhyppighet av fødselstidspunkt i april hos pasienter med multippel sklerose etter justering for disse faktorene (14 ).
Studier har vist at migrasjon fra områder med høy til lav forekomst er forbundet med redusert sykdomsrisiko (15 ), særlig dersom flyttingen skjer i barndommen og tidlige ungdomsår. Migranter som returnerte til de vestindiske øyer etter å ha bodd i Frankrike, hadde økt sykdomsrisiko, spesielt hvis de returnerte før fylte 15 år (16 ). Tilsvarende viste en studie i Oslo at multippel sklerose var hyppigere hos innvandrere fra Midtøsten og Asia enn det sykdomsforekomsten i disse landene skulle tilsi (17 ). Selv om slike studier er beheftet med usikkerhetsmomenter knyttet til forskjeller i diagnostikk og at emigranter utgjør en selektert gruppe, tyder migrasjonsstudiene samlet på betydningen av miljøfaktorer tidlig i livet.
Utvalgte miljøfaktorer
Epstein-Barr-virus
Til tross for at gjennomgått Epstein-Barr-virusinfeksjon er meget vanlig i den generelle voksne befolkningen (90 – 95 %), er dette viruset sterkt assosiert med utvikling av multippel sklerose (18 ). Tilnærmet alle voksne pasienter med sykdommen har gjennomgått en slik virusinfeksjon, og en prospektiv studie viste at dette skjer før debut av symptomer på multippel sklerose (19 ). Gjennomgått infeksjon øker også risikoen for multippel sklerose hos barn, men ikke alle barn med sykdommen er seropositive for Epstein-Barr-virus (20 ). Infeksjonen er derfor neppe nødvendig for å utvikle multippel sklerose.
To forhold tyder på at ungdomsårene er den viktigste sårbarhetsperioden for Epstein-Barr-viruseksponering: I områder hvor primær infeksjon skjer tidlig, er forekomsten av multippel sklerose lav, og infeksiøs mononukleose, som skyldes primær Epstein-Barr-virusinfeksjon i ungdomsårene, dobler risikoen for multippel sklerose (18 ).
Mulige mekanismer for Epstein-Barr-virusinfeksjon ved multippel sklerose inkluderer immunologisk kryssreaksjon, at viruset beskytter autoreaktive B-celler mot apoptose samt aktivering av autoreaktive T-celler ved overskytende immunreaksjoner mot Epstein-Barr-virus (18 ). I tråd med en immunologisk mekanisme ser det ut til at T-celler rettet mot viruset akkumuleres i spinalvæsken hos personer med multippel sklerose (21 ). I to studier fant man Epstein-Barr-virusinfiserte B-celler i hjernevev fra avdøde som hadde hatt multippel sklerose (22 , 23 ). Imidlertid har dette vært vanskelig å reprodusere (24 ), og det ser heller ikke ut til å være spesifikt for multippel sklerose (23 ).
Røyking
En rekke epidemiologiske studier tyder på at røyking dobler risikoen for multippel sklerose (25 ), med en dose-respons-sammenheng for kumulativ røykedose (26 ). Økningen i sykdomsrisiko er også bekreftet ved at forhøyede nivåer av kotinin (en surrogatmarkør for nikotin) ble målt i blodprøver tatt før utvikling av multippel sklerose (27 ). Nikotin per se er imidlertid neppe en viktig patogen faktor, da bruk av snus ikke ser ut til å øke risikoen (28 ) og fordi nikotin beskytter mot utvikling av multippel sklerose-liknende sykdom hos mus (29 ). Sårbarhetsperioden for røyking er ikke avklart. I en studie var det ingen alderspåvirkning (26 ), mens en annen indikerte økt sårbarhet i ungdomsår/ung voksen alder (27 ).
Effekten av røyking på sykdomsaktiviteten er ikke klar. Det er rapportert at røyking er forbundet med hurtigere overgang fra første symptom til sikker multippel sklerose (30 ), raskere funksjonsnedsettelse (31 ) og økt sykdomsaktivitet målt med MR-undersøkelse (32 ). En metaanalyse viste imidlertid kun grensesignifikant assosiasjon til sykdomsprogrediering (25 ).
Mulige mekanismer for røyking inkluderer toksisk effekt på nevroner og oligodendrocytter og aktivering av encefalittogene lymfocytter i lungene (33 ).
Vitamin D
Hypotesen om at det er en sammenheng mellom vitamin D og multippel sklerose stammer fra observasjonen om et inverst forhold mellom sykdomsforekomst og sollysets intensitet (34 ). Vitamin D-hypotesen støttes av en rekke in vitro-studier og dyremodellstudier, som har vist at aktivt vitamin D (1,25-dihydroksyvitamin D/kalsitriol) induserer antiinflammatoriske immunceller, inkludert regulatoriske T-celler (35 ).
En prospektiv helseundersøkelse blant amerikanske sykepleiere viste at hos dem som tok kosttilskudd med over 400 internasjonale enheter (IE) vitamin D per dag, var risikoen for multippel sklerose 40 % lavere enn hos dem som ikke brukte tilskudd (36 ). I en annen stor prospektiv amerikansk helseundersøkelse hadde den femdelen av deltakerne som hadde høyest vitamin D-nivå (> 99 nmol/l) 60 % lavere risiko for multippel sklerose enn de med lavest nivå (< 63 nmol/l) (37 ). Tilsvarende resultater er funnet i Sverige (38 ).
Prospektive studier tyder også på at økende nivåer av vitamin D er forbundet med lav risiko for sykdomsattakk (39 ) og lav sykdomsaktivitet vist ved MR-undersøkelse (40 ) samt lavere risiko for utvikling av multippel sklerose etter første kliniske tegn på demyeliniserende sykdom (41 ).
Andre faktorer
Sollys kan ha immunmodulerende egenskaper uavhengig av vitamin D (42 ). Epidemiologiske studier indikerer at liten soleksponering kan være en selvstendig risikofaktor for multippel sklerose (43 – 45 ). Det er derfor vanskelig å avgrense effekten av vitamin D fra andre effekter av sollys.
Som for andre immunmedierte sykdommer er det foreslått at tidlig eksponering for mange mikrober beskytter mot utvikling av multippel sklerose senere i livet. Denne såkalte hygienehypotesen er forenlig med at insidensen av sykdommen er lavere i utviklingsland enn i land med bedre sosioøkonomiske forhold (46 ), men dette er det vanskelig å verifisere i studier.
Overvekt før voksen alder er assosiert med økt risiko for multippel sklerose (47 , 48 ). Overvekt medfører både lavere sirkulerende vitamin D-verdier på grunn av økt distribusjon i fettvevet og høyere serumnivåer av proinflammatoriske cytokiner (særlig interleukin-6 og tumornekrosefaktor-alfa), som begge kan tenkes å bidra til den økte risikoen.
Vitamin A har immunregulerende egenskaper som kan være relevante ved multippel sklerose. En prospektiv studie viste at intermediære nivåer av retinolbindende protein (surrogatmarkør for vitamin A) var assosiert med lav sykdomsrisiko (49 ). Vi fant at økende nivåer av retinol var assosiert med lav risiko for sykdomsaktivitet vist ved MR-undersøkelse (50 ).
Det ble nylig vist at mus som spiste mye salt, utviklet en mer aggressiv multippel sklerose-liknende sykdom enn mus som fikk lite salt (51 ) samt at pasienter med multippel sklerose med høyt saltinntak hadde betydelig høyere sykdomsaktivitet enn pasienter med lavt inntak (52 ). Høyt saltinntak hos mus stimulerte Th17-celler, som er involvert i flere autoimmune sykdommer (51 ).
Diskusjon
Assosiasjon er ikke ensbetydende med kausalitet. I tabell 1 er elementer som taler for kausalitet for foreslåtte miljøfaktorer sammenfattet, vurdert ut fra et sett av momenter som ofte brukes for dette formålet (ramme 1) (53 ).
Tabell 1 Foreslåtte miljøfaktorer ved multippel sklerose. Holdepunkter for årsakssammenheng vurdert ut fra momenter foreslått av Hill (53) (se ramme 1). Etter forfatternes vurdering: +: Gjennomførte studier forenlig med Hills synspunkt. –: Ikke tilstrekkelig holdepunkt fra gjennomførte studier eller ingen tilgjengelige studier
Hill
Epstein-Barrvirus
Røyking
Vitamin D
Overvekt
Vitamin A
Saltinntak
Styrke
+
–
–
–
–
–
Konsistens
+
+
+
+
–
–
Tidssammenheng¹
+
+
+
+
–
–
Biologisk gradient
–
+
+
–
–
–
Biologisk rasjonale
+
+
+
+
+
+
Koherens
+
+
+
+
+
+
Randomisert studie
–
–
–
–
–
–
[i]
RAMME 1
Epidemiologen sir Austin Bradford Hill foreslo i 1965 å vektlegge følgende momenter ved vurdering av årsakssammenheng (53 )
Assosiasjonens styrke – en svak assosiasjon utelukker ikke kausal sammenheng, men jo sterkere assosiasjon, desto mer sannsynlig er en årsakssammenheng
Konsistens – sammenfallende funn i ulike populasjoner ut fra ulike studiedesigner i ulike situasjoner
Spesifisitet – årsakssammenheng er mer sannsynlig hvis en bestemt eksposisjon gir ett spesifikt utfall, hvilket innen medisinen er svært sjelden¹
Tidssammenheng – eksposisjon må ha forekommet før sykdomsprosessen starter
Biologisk gradient – økende grad av eksponering gir økende insidens av eller risiko for sykdom eller raskere sykdomsutvikling og vice versa ved inverse assosiasjoner
Biologisk rasjonale – en biologisk plausibel sammenheng øker sannsynligheten for kausal sammenheng. Imidlertid vil dette momentet begrenses av den til enhver tid etablerte kunnskap
Koherens – en eventuell årsakssammenheng skal ikke stå i motsetning til etablert kunnskap. Sammenfallende funn i epidemiologiske studier og laboratorieforsøk styrker antakelsen om årsakssammenheng
Eksperiment – utvikles sykdom etter tilføring av eksponeringsfaktoren eller forhindres sykdom etter fjerning av eksposisjonen? I vår situasjon vil eksperimentet være en (randomisert) klinisk studie
Analogi – liknende effekt av liknende eksponeringsfaktorer¹
¹ Momentene spesifisitet og analogi vektlegges av mange i mindre grad, så også av sir Austin Bradford Hill.
Det mest tungtveiende momentet – effekt på sykdomsrisiko i en randomisert studie – er ikke testet for noen miljøfaktor når det gjelder multippel sklerose. Primærprofylakse er komplisert fordi sykdommen er sjelden og multifaktoriell og fordi det sannsynligvis kan gå svært lang tid mellom eksponering og symptomdebut. Mens tiltak mot røyking vil være utelukkende helsefremmende, vil tiltak rettet mot Epstein-Barr-virus og vitamin D også kunne ha utilsiktede negative helseeffekter og i studier kreve svært store grupper og lang oppfølgingstid med både positive og negative utfallsmål. Ut fra konsistente funn i epidemiologiske og eksperimentelle studier mener likevel enkelte epidemiologer at Epstein-Barr-virus, vitamin D og røyking er kausale faktorer (54 ).
Det er betydelig interesse for vitamin D som sekundærprofylakse ved multippel sklerose. Flere pilotstudier uten tilstrekkelig styrke til å avklare sammenheng mellom intervensjon og endepunkt er utført, og i en metaanalyse ble det nylig konkludert med at høydose vitamin D-tilskudd ikke har noen effekt på sykdomsaktiviteten (55 ).
I henhold til dagens kunnskap vil vi ikke anbefale store doser vitamin D ved multippel sklerose. Pasientene har imidlertid ofte vitamin D-verdier som er suboptimale for beinhelsen – de utvikler tidlig osteopeni og har økt risiko for beinbrudd (56 , 57 ). I gjentatte målinger av vitamin D-nivå hos 88 norske personer med sykdommen fant vi at de fleste hadde serumnivåer under offisielle anbefalinger (50 nmol/l) gjennom store deler av året (58 ).
Ut fra det som er kjent om effekten av tilskudd på serumnivået, har vi beregnet at et moderat tilskudd av 800 IE (20 μg) vitamin D₃ daglig ville gitt nesten alle et akseptabelt nivå (> 50 nmol/l) hele året og et nivå som er assosiert med lav sykdomsaktivitet (75 – 125 nmol/l) mesteparten av året (58 ). Vi vil derfor anbefale tilskudd av om lag 800 IE til personer med multippel sklerose. Alternativt kan konsentrasjonen av 25-hydroksyvitamin D i serum måles og nivåer mellom 75 nmol/l og 125 nmol/l tilstrebes.
