Nanomedisin i kreftbehandling – håp til små partikler

Transport og målstyring av legemidler

Nanopartikler har en størrelse i nanometerskala (typisk 10 – 200 nm i diameter) og kan konstrueres til å bære legemiddelmolekyler eller diagnostiske markører. Legemiddelmolekyler kan dessuten moduleres til en størrelse i nanometerskalaen, for eksempel ved konjugering til polymerer. I denne artikkelen brukes begrepet nanomedisin om nanopartikler som legemiddelbærere. Ved å inkorporere et legemiddel i en nanopartikkel kan egenskapene til legemidlet forbedres, som for eksempel økt stabilitet, redusert eliminasjon fra blod og styring til kreftceller. For å oppnå slike forbedringer må partikkelen være ikke-toksisk, kompatibel med virkestoffet og stabil ved lagring og i blodbanen (1).

En ønsket virkning av nanopartikler i kreftbehandling er å målstyre legemidler til kreftceller. Partiklene akkumuleres på virkestedet der virkestoffet leveres. Dette vil kunne gi færre bivirkninger og forbedre den terapeutiske effekten (2).

Målstyring av nanopartikler til virkested kan skje passivt og aktivt og baserer seg på ulikheter mellom friske celler og kreftceller. På grunn av unormal rask celledeling har tumorer behov for økt blodtilførsel, og endotelcellemembranen i omkringliggende blodårer vil ofte være defekt. Dette gjør at nanopartikler passivt kan slippe gjennom blodårene og inn i tumorvevet. Videre fører redusert lymfatisk drenasje i tumor til at partiklene holdes tilbake og akkumuleres over tid (3). Det er vist at nanopartikler kan akkumulere 10 – 50 ganger mer i tumor sammenliknet med friskt vev (4), og ti ganger mer enn samme dose av fritt legemiddel (5).

En strategi for ytterligere å øke spesifisiteten av nanopartiklene til tumorceller er å tilsette tumorspesifikke ligander til partikkelens overflate, som f.eks antistoffer. Via spesifikke reseptorer som er overrepresentert på tumorcellen, vil antistoffet festes til tumorcellen slik at partikkelen med legemidlet tas opp aktivt (6).

Generelt vil nanopartikler som injiseres i blodbanen raskt bli tatt opp av immunsystemet og eliminert. Det var derfor et stort fremskritt da forskere oppdaget at ved å omslutte partiklenes overflate med polymerer som polyetylenglykol (PEG), såkalt pegylering, ble sirkuleringstiden i blod vesentlig forlenget slik at partiklene kunne akkumulere i tumorer (7). Hovedteorien går ut på at polyetylenglykol danner en sterisk barriere mot opsoniner (proteiner) i blod slik at opptak av partiklene i det mononukleære fagocyttsystemet reduseres (8).

Klinisk anvendelse

Nanopartikler har allerede fått en viktig plass i kreftterapi. Tabell 1 viser ulike nanomedisiner som har nådd markedet. Generelt kan man si at de markedsførte nanomedisinene hovedsakelig drar nytte av en forbedret farmakokinetikk og/eller bivirkningsprofil sammenliknet med virkestoffet alene. Forskere håper imidlertid på at flere av produktkandidatene som gjennomgår prekliniske og kliniske studier også vil vise en økt antitumoreffekt via forbedret målstyring mot kreftceller. De mest studerte og biokompatible nanopartiklene er liposomer, miceller, polymerer og proteiner (fig 1).

Figur 1  Illustrasjon av ulike nanopartikler i kreftterapi

Liposomet er den første og mest studerte nanopartikkelen, oppdaget av Alec Bangham i 1960-årene. Liposomet består av fosfolipidlag rundt en vandig kjerne og kan inkorporere både vandige og fettløselige virkestoffer. Det ble tidlig knyttet skyhøye forventninger til liposomets potensial i kreftbehandling. Liposomet ble omtalt som «the magic bullet that would cure cancer». Selv om dette har vist seg å være en overdrivelse, finnes det i dag flere liposomale formuleringer på markedet for kreftbehandling (tab 1). Pegylert liposomal doksorubicin var den første nanoformuleringen som ble markedsført. Produktet brukes for behandling av aidsrelatert Kaposis sarkom, tilbakevendende ovariekreft og metastaserende brystkreft, og selger for over 600 millioner dollar årlig (9). I tumorbærende forsøksdyr viste formuleringen en betydelig forbedret terapeutisk effekt sammenliknet med doksorubicin alene (9), men denne forbedringen ble ikke observert i klinisk utprøvning. Produktet nådde imidlertid markedet pga. en gunstig farmakokinetikk og en forbedret bivirkningsprofil, hovedsakelig med hensyn til kardiotoksisitet (9).

Det er andre liposomale preparater på markedet (tab 1). Disse preparatene er ikke pegylerte og vil derfor ha kortere sirkulasjonstid i blod. Flere liposomale kjemoterapeutika er under klinisk utprøvning (10).

Polymere miceller består av overflateaktive stoffer (polymerer) som over en viss konsentrasjon danner en sfære bestående av en hydrofob kjerne og et hydrert skall. Fettløselige legemidler kan inkluderes i kjernen og vannløselige legemidler i skallet. Miceller har vist seg gunstige som oppløsningsfremmere av lipofile virkestoffer (11). Ved å unngå bruk av toksiske løsemidler som tradisjonelt sett har vært benyttet i formulering av lipofile virkestoffer, vil maksimal tolerert dose av legemidlet økes, og dermed også dose-respons-sammenhengen. En micellær formulering av paklitaksel er markedsført i Korea mot bryst- og lungekreft og utprøves i kliniske studier i USA mot kreft i bukspyttkjertelen (12).

Nanopartikler kan lages av ulike typer polymerer som f.eks. kitosan, polyglykosider og cellulosederivater. Legemidlet kan løses, assosieres eller innkapsles i nanopartikkelen avhengig av produksjonsmåten. I de siste årene har polymerer vist seg å være egnet for målstyring av peptider, antistoffer og genmateriale (13). I tillegg til målstyring, beskytter polymerene disse substansene mot enzymatisk degradering etter intravenøs injeksjon (14). Flere typer polymere nanopartikler gjennomgår per dags dato kliniske studier (15).

Albumin er kroppens egen transportør av lipider. Albumin har også evnen til å transportere lipofile legemidler i blodbanen. En albuminbasert formulering som inneholder paklitaksel finnes på markedet. Ved å formulere paklitaksel med albumin, unngår man å bruke toksiske løsemidler. I tillegg bindes albumin til proteinet gp60 som er overuttrykt på visse typer tumorer, og man oppnår således målstyring av albuminbundet paklitaksel (16). Produktet er i bruk mot metastaserende brystkreft og er under utprøvning for behandling av ulike typer solide tumorer (16).

Veien frem til klinisk bruk

Antall publikasjoner om nanomedisiner i kreftbehandling har økt kraftig de siste årene. I 2011 var det globale nanomedisinmarkedet generelt verdt 50 billioner dollar og er beregnet til å vokse med 14 % årlig frem til 2016 (17). Med den store satsingen og mange gode prekliniske og kliniske studier, skulle man kanskje forventet flere nanomedisiner til bruk i kreftbehandling.

Mange kliniske studier har vist seg ikke å bekrefte data fra prekliniske studier. Årsaker til dette kan være store variasjoner i forsøksdesign for prekliniske studier. Ulike cellelinjer, tumorstørrelser, administrering og dosering av legemiddel gjør det vanskelig å gjennomføre metaanalyser. I tillegg vil ulikheter i tumorfysiologi mellom dyremodeller og menneske ofte føre til svært ulik målstyring og akkumulering av nanomedisin i tumor. Mer standardiserte prekliniske forsøksdesign vil kunne gjøre det lettere å sammenlikne data og dermed gi et bedre utgangspunkt for å vurdere testing av produktkandidater i kliniske studier.

En annen utfordring for produktutvikling og markedsføring av nanomedisin er økonomiske og regulatoriske barrierer. Det er utvilsomt mer ressurskrevende å bringe nanomedisin til markedet enn konvensjonelle molekyler. Før godkjenning må alle komponentene i nanopartikkelen evalueres på lik linje med virkestoffet alene og i kombinasjon med nanopartikkelen. For nye patenterte virkestoff, som f.eks. monoklonale antistoffer, vil dette bety at legemiddelselskapene ofte heller søker godkjenning av virkestoffet alene enn å formulere det som en nanomedisin. Konsekvensen kan bli at pasienten går glipp av en bedre medisin. Regulatoriske myndigheter som U.S. Food and Drug Administration jobber imidlertid med å generalisere regulatoriske krav til kjente typer nanopartikler slik at det skal bli lettere å søke markedsføringstillatelse.

Til tross for teknologiske, økonomiske og regulatoriske utfordringer har nanomedisin allerede vist sin nytte i kreftterapi. Flere lovende produkter er underveis i kliniske studier. Forhåpentligvis vil videre forskning på nanomedisin kunne resultere i utvikling av nye målrettede terapier innen kreft.