Den moderne bruken av terapeutisk hypotermi har sine røtter tilbake til tidlig på 1800-tallet, da den franske kirurgen Dominique-Jean Larrey erkjente at nedkjølt kroppsvev hadde økt toleranse for hypoksi (1). Klinisk bruk av hypotermi for nevroproteksjon ble likevel ikke vanlig før i siste halvdel av 1900-tallet, og den første rapporterte bruken av hypotermi etter hjertestans ble publisert i 1958 (2).
Bruk av terapeutisk hypotermi er i dag utbredt i behandling av overlevende hjertestanspasienter som forblir komatøse etter hjerte-lunge-redning (3), og metoden brukes også ved kirurgiske prosedyrer, som aortabuekirurgi (4). De siste årene har store randomiserte studier indikert at det å unngå hypertermi har samme nevroprotektive effekt som å indusere moderat (30 – 34 °C) hypotermi etter hjertestans (5) og traumatisk hjerneskade (6).
Den nevroprotektive effekten av hypotermi er likevel vist i flere rapporterte tilfeller av aksidentell hypoterm hjertestans. Ved Universitetssykehuset Nord-Norge har man gjort vellykket gjenoppvarming av pasienter med kroppstemperatur fra 13,7 °C (7) og etter opptil sju timer hypoterm hjertestans (8). Ulykken i Præstø Fjord i 2011 illustrerer den nevroprotektive effekten av hypotermi ytterligere – sju danske ungdommer ble gjenoppvarmet etter flere timer med hypoterm hjertestans. Alle overlevde, og seks kom fra ulykken uten alvorlig nevrologisk sekvele (9).
På denne bakgrunn vil vi gi en oversikt over bruken av hypotermi i forskjellige terapeutiske prosedyrer og diskutere den nevroprotektive effekten av slik behandling hos voksne. Terapeutisk hypotermi mot hypoksisk-iskemisk encefalopati hos neonatale er bedre dokumentert og vil ikke bli omtalt nærmere i denne artikkelen (10).
Kunnskapsgrunnlag
Elektroniske litteratursøk ble gjennomført 26.8. 2014 i PubMed-databasen. Vi gikk gjennom alle artikkeltreff for de følgende fem søkene: #1 «Therapeutic hypothermia» AND neuroprotection, #2 stroke AND hypothermia AND neuroprotection, #3 «cardiac arrest» AND hypothermia AND neuroprotection, #4 surgery AND hypothermia AND neuroprotection og #5 «therapeutic targeted temperature management». Videre ble eventuelle kliniske randomiserte artikler som falt utenfor våre søk inkludert fra andre oversiktsartikler (11 – 15).
Totalt ble 678 publikasjoner funnet. Hovedkriteriet for å inkludere artikler var at de hadde en hypotermiprotokoll samt at det var gjort en måling av nevroprotektiv effekt. Alle kasuistikker, studier på barn og nyfødte, studier der hypotermi var indusert med medikamenter eller lokal injeksjon av kalde væsker samt dyrestudier uten normoterm kontrollgruppe ble ekskludert.
Hypotermi ble definert som temperaturer under 35 °C. Studier med protokoller som inkluderte lavere temperaturer ble inkludert. For å få oversikt over publiserte studier som møtte de overnevnte kriteriene, ble et vidt spekter av mål på nevrologisk skade og nevroproteksjon inkludert: nevronskade i hippocampus, inflammasjon i hjernevev, standardiserte nevrologiske tester, EEG, mortalitet, hjerneødem, infarktstørrelse, serummarkører på hjerneskade, morfometrisk analyse av hjernevev, auditivt fremkalt respons (auditory evoked potentials) samt utslipp av eksitatoriske transmittorsubstanser.
Studiene ble vurdert for inklusjon ut fra sammendraget. Dersom dette var mangelfullt eller manglet, ble fulltekstversjonen innhentet for å kunne vurdere om studien møtte inklusjonskriteriene. Totalt ble 103 studier inkludert, hvorav 48 var pasientstudier. De resterende var eksperimentelle studier på følgende spesies: rotte (n = 42), ørkenrotte (n = 4), gris (n = 3), mus (n = 3), kanin (n = 2), bavian (n = 1). Vi har valgt å legge spesiell vekt på de av de kliniske studiene som var randomisert (n = 10). Basert på disse gir vi en oversikt over hvordan hypotermi blir brukt som en nevroprotektiv intervensjon hos voksne og relaterer effekten av slik behandling til kunnskap hentet fra eksperimentelle studier der man direkte har studert cerebrale fysiologiske effekter av hypotermi.
Pasientstudier
Det var stor variasjon i problemstillingene som ble belyst i de 48 pasientstudiene som ble inkludert. Totalt var det 31 studier (5, 16 – 45) der man hadde sett på effekten av hypotermi etter hjertestans, åtte om hypotermi ved hjerte- eller aortakirurgi (4, 46 – 52), fire som omhandlet hjerneinfarkt (53 – 56), to om subaraknoidalblødning (57, 58), to omhandlet hjernekirurgi (59, 60) og én traumatisk hjerneskade (6).
Av disse pasientstudiene var det ti randomiserte (5, 6, 22, 24, 30, 44, 45, 48, 53, 54) med en normoterm kontrollgruppe (tab 1). Av disse fant man i tre positiv effekt av hypotermi (24, 30, 45), mens det i de sju andre ikke var forskjell mellom pasienter behandlet med hypotermi og pasienter med normotermi (5, 6, 22, 44, 48, 53, 54).
|
Tabell 1 Oversikt over randomiserte, kliniske pasientstudier med normoterm kontrollgruppe, som undersøkte den nevroprotektive effekten av hypotermi
|
|
Førsteforfatter
|
Diagnose
|
Antall
|
Temperatur (°C)
|
Mål på nevroproteksjon
|
Effekt av hypotermi
|
|
Fakin (48)
|
Aortaklaffkirurgi
|
60
|
32
|
P300 auditory evoked potentials
|
Ingen forskjell
|
|
De Georgia (53)
|
Hjerneinfarkt
|
40
|
33
|
Infarktstørrelse
|
Ingen forskjell
|
|
Hemmen (54)
|
Hjerneinfarkt
|
59
|
33
|
Modified Rankin scale, mortalitet
|
Ingen forskjell
|
|
Nielsen (5)
|
Hjertestans
|
950
|
33
|
Mortalitet, Cerebral Performance Categories-skala
|
Ingen forskjell
|
|
Castrén (44)
|
Hjertestans
|
200
|
34
|
Mortalitet, Cerebral Performance Categories-skala
|
Ingen forskjell
|
|
Bernard (45)
|
Hjertestans
|
77
|
33
|
Mortalitet, funksjonsnedsettelse
|
Positiv
|
|
Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group (24)
|
Hjertestans
|
275
|
32 – 34
|
Mortalitet, Cerebral Performance Categories-skala
|
Positiv
|
|
Laurent (30)
|
Hjertestans
|
61
|
32
|
Mortalitet, Cerebral Performance Categories-skala
|
Positiv
|
|
Hachimi-Idrissi (22)
|
Hjertestans
|
30
|
34
|
Mortalitet
|
Ingen forskjell
|
|
Maekawa (6)
|
Traumatisk hjerneskade
|
300
|
32 – 34
|
Glasgow Coma Scale, mortalitet
|
Ingen forskjell
|
Hjertestans
Terapeutisk hypotermibehandling av komatøse hjertestanspasienter etter gjenoppliving var den klart vanligste problemstillingen i de 48 kliniske studiene som oppfylte inklusjonskriteriene. I 1990-årene ble hypotermi i økende grad testet som nevroprotektiv behandling (3). Dette foranlediget at det i 2002 ble publisert to randomiserte studier i New England Journal of Medicine. Disse viste positiv effekt av hypotermibehandling etter hjertestans, og henholdsvis 77 (45) og 275 (24) pasienter var inkludert. Disse studiene la grunnlaget for bruk av terapeutisk hypotermi i retningslinjene for behandling av hjertestanspasienter (61).
I 2013 kom det imidlertid en stor randomisert studie (950 pasienter) der man undersøkte effekten av å forhindre hypertermi kontra hypotermibehandling etter hjertestans (5). I denne studien var det ingen forskjell i nevroprotektiv effekt mellom den pasientgruppen som ble behandlet med moderat hypotermi (33 °C) og den som fikk forebyggende behandling mot hypertermi (36 °C). Den nevroprotektive effekten av moderat hypotermi etter hjertestans virker derfor usikker sammenliknet med det kun å forhindre hypertermi. Pasientene ble riktignok randomisert til en av de to behandlingsgruppene opptil fire timer etter at spontan sirkulasjon var reetablert. Derfor er det mulig at inklusjon av pasienter i nedkjølingsprotokollen så sent som etter fire timer kan gjøre det vanskelig å påvise en eventuell nevroprotektiv effekt av hypotermi i randomiserte studier (5).
Hjerneinfarkt
Alle de fire inkluderte kliniske studiene på behandling av hjerneinfarkt er små og prospektive. Hong og medarbeidere (55) fant at hypotermi hadde positiv effekt på grad av funksjonshemning (modified Rankin Scale) etter tre måneder, sammenliknet med en normoterm gruppe. Denne studien er riktignok ikke randomisert, men har pasientmateriale fra to sykehus, hvorav man ved det ene kjølte ned pasientene, mens man ved det andre holdt dem normoterme.
COOL AID-studien (53), der man også så på bruk av hypotermi i hjerneinfarktbehandling, var derimot randomisert. I denne studien var det ingen forskjell i infarktstørrelse på MR mellom gruppene, men pasientene ble selektert for behandling inntil 12 timer etter symptomdebut. Dessuten er pasientgrunnlaget lite (40 pasienter). Det er derfor vanskelig å trekke konklusjoner fra denne studien.
I ICTuS-L-studien hadde man satt seks timer som grense for inklusjon i protokollen. Heller ikke i denne ble det funnet forskjeller mellom hypoterm og normoterm behandling av pasientene (54).
Aortakirurgi
I to studier med normoterm kontrollgruppe så man på bruk av dyp hypotermi (kjernetemperatur < 30 °C) under aortakirurgi (46, 51). I begge disse ble pasientene kjølt ned til under 20 °C. Man fant ingen forskjell i kognitiv funksjon mellom pasienter behandlet i et langvarig inngrep under dyp hypotermi og pasienter som gjennomgikk kortere inngrep under normotermi.
I begge studier regner forfatterne dette som et positivt resultat med tanke på nevroproteksjon, da det viser at hypotermi trygt kan brukes under operasjoner der langvarig hjertestans er en nødvendig del av den operative prosedyren. Denne preventive bruken av dyp hypotermi mot nevrologisk skade skiller seg derfor fra bruk av moderat hypotermi som intervensjonsbehandling etter hjertestans eller hjerneinfarkt.
Eksperimentelle dyrestudier
De fleste av de eksperimentelle studiene omhandlet hjerneinfarkt – hele 37 av 42 inkluderte rottestudier (62 – 98) samt alle de åtte studiene (99 – 106) som var gjort på mus, ørkenrotte eller bavian. I andre studier så man på den protektive effekten av hypotermi etter ryggmargsskade, aortakirurgi eller subaraknoidalblødning (107 – 111). I alt 47 (62 – 64, 67 – 94, 98 – 104, 106 – 114) av de totalt 55 eksperimentelle dyrestudiene rapporterte at hypotermi hadde nevroprotektiv effekt.
Bare fire av de eksperimentelle dyrestudiene var gjort i hjertestansmodeller, to av disse var rottestudier (112, 113) og to grisestudier (114, 115). Tre av dem støttet hypotermibehandling av hjertestanspasienter (112 – 114). En av disse studiene indikerte viktigheten av rask nedkjøling etter reetablering av spontan sirkulasjon (113). I denne rottestudien falt den nevroprotektive effekten av hypotermi raskt. Nedkjøling var ikke effektivt etter fire timer, noe som viser at den protektive effekten av hypotermi er avhengig av grad og varighet av anoksisk skade før behandling. Den samme effekten ble også sett i dyrestudier der man brukte terapeutisk hypotermi etter hjerneinfarkt (66, 78, 93, 102, 103, 106).
Fysiologiske mekanismer
Nedsatt metabolisme i hjernen ved lav temperatur kan forklare at hypotermi beskytter hjernecellene mot iskemi. Det er vist eksperimentelt at hjernens glukoseomsetning reduseres med rundt 5 % for hver grad temperaturen reduseres (116). Forutsatt en direkte sammenheng mellom metabolisme og beskyttelseseffekt, burde nedkjøling til for eksempel 33 °C gi 20 % reduksjon i skadeomfang. Laboratorieforsøk har imidlertid vist at den nevroprotektive effekten kan være enda sterkere (117, 118).
Videre kan en nevroprotektiv effekt av hypotermi ses uten signifikant reduksjon i metabolismen, noe som tyder på at andre faktorer også må ha stor betydning (33). Nedkjøling kan påvirke en rekke av de mekanismene som forårsaker iskemisk hjerneskade (14, 118). Akkumulering og frigjøring av eksitotoksiske aminosyrer som glutamat reduseres. Hypotermi kan påvirke glutamatreseptorene slik at skadelig kalsiuminfluks til cellene blir begrenset. Hypotermi kan hemme inflammatoriske responser ved iskemi, slik at danning av frie oksygenradikaler, reaktive nitrogenforbindelser, cytokiner og matriksmetalloproteaser og proinflammatoriske mediatorer blir effektivt redusert (14, 119).
Ved iskemisk hjerneskade kan hjerneceller enten gjennomgå nekrotisk celledød eller apoptose. Hypotermi kan hemme apoptose gjennom å påvirke både kaspaseavhengige og kaspaseuavhengige cellulære mekanismer. Dessuten finnes det egne kuldesjokkproteiner (cold shock proteins) som kan øke cellenes overlevelse ved å hemme apoptose under nedkjøling (118).
Blod-hjerne-barrieren kan også skades ved iskemiske lesjoner. Dette gir blant annet risiko for hjerneødem. Mild hypotermi beskytter både mot barriereskade og ødem. Nedkjølingen kan trolig også hemme aktivering av vannkanaler ved iskemi, gjennom redusert ekspresjon av akvaporin 4 (118). Svært viktig er det nok også at hypotermi reduserer den hyperperfusjonen som normalt opptrer etter iskemi (120). Hyperperfusjon kan forverre hjerneskade både gjennom ødemdanning og ved å forårsake risiko for blødninger i det skadede vevet.
Diskusjon
Den nevroprotektive effekten av nedkjøling virker klar ut fra eksperimentelle studier og erfaringer fra aksidentell hypotermi. Likevel er den kliniske dokumentasjonen fortsatt ikke tilstrekkelig til å kunne gjøre en kunnskapsbasert evaluering av terapeutisk hypotermi for noen av de områdene som er omtalt i denne artikkelen. Bruken av dyp hypotermi under aortakirurgi virker imidlertid godt begrunnet, da det gir mulighet for mer langvarige inngrep med sirkulasjonsstans.
Når det gjelder komatøse pasienter etter hjertestans, varierer både tiden til start av hjerte-lunge-redning og tiden til effektiv hypotermi mellom studiene. Derfor er det fortsatt ikke endelig dokumentert om moderat hypotermi har bedre effekt enn bare det å unngå hypertermi. Nye randomiserte studier der hypotermibehandling startes raskt etter hjertestansen, er nødvendig for å kunne avklare dette.
Ved hjerneinfarkt er det foreløpig lite som tilsier at vi skal begynne å bruke terapeutisk hypotermi. Ingen av de kontrollerte kliniske studiene har vist protektiv effekt av hypotermi, og nedkjøling øker komplikasjonsrisikoen for hjertearytmi og pneumoni. Dessuten har medikamentene som brukes for intravenøs trombolytisk behandling ved hjerneinfarkt, dårligere effekt ved lave temperaturer.
De varierende kontrollgruppebetingelsene gjør det vanskelig å sammenlikne den nevroprotektive effekten av terapeutisk hypotermi direkte forskjellige studier imellom. Til tross for at det er få randomiserte studier som viser slik effekt, er den nevroprotektive effekten av nedkjøling vist i flere rapporterte tilfeller av langvarig hjertestans etter aksidentell hypotermi uten betydelig nevrologisk sekvele (7 – 9). Dette tyder på god nevroprotektiv effekt av å senke kroppstemperaturen før hjertet stopper.
Hypoksisk normoterm hjertestans skiller seg fra hjertestans forbundet med aksidentell hypotermi ved at hjernens metabolske krav ikke er senket før hjertestans. Det er vist at rundt 40 % av hjertestanspasienter som er blitt behandlet med hypotermi, utskrives fra sykehus uten alvorlig nevrologisk sekvele (121). Pneumoni er den vanligste komplikasjonen under slik behandling, sammen med arytmier, metabolske forstyrrelser og epileptiske anfall (122). Medikamentell behandling mot disse komplikasjonene av hypotermi kan derfor ha potensial til å øke overlevelsen i denne pasientgruppen, men er utfordrende på grunn av hypotermiinduserte endringer i medisinenes farmakologiske egenskaper (123, 124).
I pasientgrupper som behandles med hypotermi for å begrense hjerneskaden etter en iskemisk hendelse, synes det å være nødvendig å starte behandlingen så tidlig som mulig. Dermed får man best mulig nytte av de nevroprotektive mekanismene som er vist i eksperimentelle dyrestudier. Selektiv hjernekjøling i bavian til 25 °C, 2 1/2 time etter okklusjon av venstre a. carotis og a. cerebri anterior reduserte infarktstørrelsen til 0,5 % i venstre hemisfære, sammenliknet med 35 % i normoterme dyr (99).
Slik rask nedkjøling er forskjellig fra det som skjer i randomiserte kliniske studier. I en studie ble pasientene inkludert opptil 12 timer etter symptomdebut (53). I Nielsen og medarbeideres store studie, der man så at det å unngå hypertermi hadde samme effekt som hypotermi, tok det også inntil 12 timer før måltemperaturen på 33 °C ble nådd hos hypotermipasientene (5). Bernard og medarbeidere, som viste nevroprotektiv effekt av hypotermi mot anoksisk hjerneskade, kjølte pasientene raskt til en kjernetemperatur på 33,5 °C allerede to timer etter at spontan sirkulasjon var oppnådd (45). Rask nedkjøling synes altså å være svært viktig for å gi optimal nevroprotektiv effekt av terapeutisk hypotermi.
Videre fikk 73 % av pasientene i Nielsen og medarbeideres studie hjerte-lunge-redning av publikum, noe som kan ha bidratt til en kortere anoksisk periode enn hos hypotermipasientene i studien til Bernard og medarbeidere, der bare 49 % av fikk hjerte-lunge-redning. Dermed er det mulig at pasientene i den sistnevnte studien var i større risiko for hjerneskade og dermed hadde større nytte av nevroprotektiv behandling enn pasientene i Nielsen og medarbeideres studie (5).
Den positive effekten av selektiv hjernekjøling hos bavian må også ses i lys av at de ble kjølt ned til 25 °C, mot normalt 32 – 34 °C i kliniske studier. Dette kan ha bidratt til å redusere infarktstørrelsen ved å redusere metabolismen ytterligere (116). En studie publisert etter at litteratursøket ble gjort kunne imidlertid ikke bekrefte at rask terapeutisk hypotermi etter hjertestans er effektivt (125). Resultatene fra denne studien er riktignok omdiskutert, med tanke på om hjerte-lunge-redning ble startet tidlig nok og om pasientene som ble inkludert dermed var for skadet til å kunne dra nytte av en eventuell nevroprotektiv effekt av hypotermi (126).
Det er fortsatt ikke avklart om hypotermibehandling bare forsinker celleskaden eller om den også kan ha mer langvarige effekter. Det skjer en rekke plastiske forandringer i hjernen etter iskemisk skade, inkludert nydanning av hjerneceller og omfattende synaptiske forandringer. I en studie der man så på postiskemisk tilheling og nydanning av hjerneceller i hippocampus, fant man flest nydannede nevroner hos de rottene som var behandlet med langvarig hypotermi (94). Enten kan redusert apoptose gjøre at flere nydannede nevroner overlever eller nevroneogenesen blir stimulert av hypotermi. Kanskje er begge mekanismene involvert.
Det ser også ut som om nydanningen av gliaceller øker etter hypotermibehandling, dessuten skjer det økt nydanning av blodårer (118). Hvorvidt dette siste er en fordel eller en ulempe, er usikkert. Likevel ser det ut som nedkjøling i sum har gunstige langtidsvirkninger på reparasjonsprosessen (118).
