Bruk av antibiotika i svangerskapet

Kunnskapsgrunnlag

Det ble foretatt et litteratursøk i Medline og Embase for perioden 1.12. 2005 – 1.9. 2014 med MeSH-termer (Medical Subject Heading) og fritekstord for antibiotika omtalt i kapitlet Gravide og ammende i Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotika i primærhelsetjenesten (4). Et oppdatert søk ble gjort for perioden 2.9. 2014 – 1.12. 2015. Dette førte til at to nye artikler ble inkludert (5, 6). Det ble da også søkt i PubMed, fordi denne databasen har kortere publiseringstid og dermed får med de nyeste studiene. Litteraturgjennomgangen ble utført i henhold til Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement fra 2009 (7). Søkestrengen er beskrevet i ramme 1.

Litteratursøket ga i alt 1 316 treff. Samtlige sammendrag ble gjennomgått, og 20 artikler ble inkludert i henhold til inklusjons- og ekslusjonskriteriene (ramme 2). I tillegg ble en artikkel fra PubMed inkludert samt to studier etter gjennomgang av referansene til de utvalgte artiklene. Figur 1 gir en oversikt over prosessen i litteratursøket.

Figur 1  Litteratursøket og inklusjons- og eksklusjonskriterier

Risikoen for systematiske feil i resultatene ble vurdert for hver enkelt artikkel i henhold til Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenestens sjekklister for kohort- og pasient-kontroll-studier (8). Studiens kvalitet ble vurdert som høy hvis fire eller fem av totalt fem kriterier fra sjekklisten var oppfylt. Kvaliteten ble vurdert som middels hvis to eller tre av kriteriene var oppfylt og som lav hvis kun én eller ingen av kriteriene fra sjekklisten var oppfylt. Vurderingene ble utført av to av forfatterne (SN og HN) uavhengig av hverandre, og resultatene diskutert til konsensus ble oppnådd.

Resultater

I e-tabell 1 (5, 6, 8 – 30) vises resultatene fra de 23 studiene som ble inkludert i denne oversikten. Det var 16 kohortstudier og syv pasient-kontroll-studier.

Diskusjon

Etter 2006 er det blitt publisert et tyvetalls epidemiologiske studier om risiko for fosterskader og spontanabort ved bruk av antibiotika i svangerskapet. De fleste er basert på store nasjonale helseregistre med mulighet til å inkludere sykdomskontrollgrupper og til å justere effektestimatene for viktige konfunderende faktorer som komorbiditet, sosioøkonomiske forhold og livsstilvaner. Dette har åpnet for epidemiologiske studier av høy kvalitet og med høy statistisk styrke. I enkelte studier er det fortsatt metodologiske begrensninger – de viktigste er lav statistisk styrke ved sjeldne utfall, manglende sykdomskontrollgruppe og manglende validering av antibiotikaeksponering og svangerskapsutfall.

Forekomsten av spesifikke misdannelser, slik som hjertefeil (0,7 %), åpen leppe-gane-spalte (0,2 %) eller pylorusstenose (0,1 %), er lav (32). Det trengs derfor minst 1 200 antibiotikaeksponerte gravide og 8 000 kontrollpersoner for å avdekke en dobling av risikoen for hjertefeil med adekvat statistisk styrke (33). Dette betyr at man i de aller fleste studiene må ta forbehold om at man ikke kan utelukke en liten økt risiko for misdannelser selv om forskjellene ikke er statistisk signifikante. Det er viktig å være klar over slike usikkerhetsmomenter når resultatene fortolkes.

Tre kriterier må være til stede før funn fra studier om effekter på fosteret av kvinnens legemiddelbruk kan fortolkes som kausale: Det må finnes en biologisk plausibel forklaring på funnet, det må finnes en plausibel tidsrelasjon mellom antibiotikaeksponeringen og fosterskaden (legemidler gir for eksempel ikke opphav til strukturelle misdannelser som åpen leppe-gane-spalte etter slutten av første trimester) og den observerte sammenhengen må kunne reproduseres i minst to epidemiologiske studier av høy kvalitet (34).

Et område som illustrerer nettopp denne problematikken, er risikoen for hjertefeil etter eksponering for makrolider i første trimester. Mens nyere norske data med nærmere 1 800 eksponerte i første trimester (12) var i samsvar med de fleste andre studier av makrolider, som ikke viser signifikant økt risiko (12, 13, 15, 18, 20, 25 – 27), fant man i én svensk studie nesten en dobling av tilfeller av hjertefeil etter eksponering for erytromycin tidlig i svangerskapet (10). I hovedsak dreide det seg om milde septumdefekter. Det ble ikke tatt hensyn til prematuritet eller spontan tilheling. Det ble heller ikke inkludert en kontrollgruppe der andre antibiotika var brukt, slik at en mulig effekt av den underliggende infeksjonen ikke kan utelukkes. Forfatterne av den svenske studien har tidligere foreslått at evnen makrolider har til å blokkere en spesiell kaliumkanal i hjertet (hERG-kanaler) kunne være en plausibel teratogen meksmisme (35), noe andre har trukket i tvil (36). På bakgrunn av hovedvekten av data, inkludert norske, og fordi den biologiske plausibiliteten er diskuterbar, mener vi makrolider bør kunne være annenhåndsvalg, altså i de tilfellene førstehåndsvalget ikke kan brukes på grunn av allergi eller andre kontraindikasjoner.

Et annet område med motstridende resultater er risikoen for hypertrofisk pylorusstenose ved bruk av makrolider sent i svangerskapet. I studien som viste en slik sammenheng, ble det justert for viktige konfunderende faktorer (slik som røyking) samt at det ble inkludert en sykdomskontrollgruppe med penicilliner, der det ikke ble vist signifikant økt risiko (11). Dette styrker sannsynligheten for at det var makrolideksponeringen som var årsaken til pylorusstenosen, ikke den underliggende infeksjonen. Resultatene tilsier derfor at man bør utvise forsiktighet ved bruk av makrolider de to siste månedene før termin.

De to studiene der man fant signifikant økt risiko for åpen leppe-gane-spalte etter bruk av amoksicillin i første trimester, var basert på et lite antall eksponerte og på retrospektive pasientintervjuer (dvs. at informasjon om antibiotikabruk var samlet inn flere måneder etter fødselen) (19). Dermed er det risiko for rapporteringsskjevhet, dvs. at mødre med barn med fosterskader i større grad husker å rapportere om legemiddelbruk enn mødre med friske barn gjør. Vi fester derfor lite lit til disse resultatene.

I den danske studien der man undersøkte flere antibiotikagrupper, var det en signifikant økt risiko for isolert ganespalte etter bruk av pivmecillinam og trimetoprim og en signifikant økt risiko for åpen leppe-gane-spalte etter bruk av doksysyklin/tetrasyklin og sulfametizol i første trimester (20). Resultatene var basert på to tilfeller hver med doksysyklin/tetrasyklin og trimetoprim og er derfor meget usikre, noe som gjenspeiles i svært brede konfidensintervaller rundt effektestimatene. For pivmecillinam og sulfametizol kan funnene muligens knyttes til den underliggende infeksjonen. Studien hadde ingen sykdomskontrollgruppe for å kontrollere for nettopp dette. I grundige studier fra før 2006 har man ikke funnet noen slik sammenheng (37 – 39). Vi anser derfor fortsatt pivmecillinam som trygt.

Norske retningslinjer for bruk av antibiotika i svangerskapet (4) og internasjonal litteratur (40) anbefaler restriksjoner når det gjelder tidspunkt for bruk av trimetoprim under graviditeten (folatantagonist), tetrasykliner (inkorporasjon i beinvev og tannemalje) og sulfonamider (fortrenging av bilirubinutskilling) på bakgrunn av virkningsmekanismene, som tilsier at det er en reell risiko for medfødte misdannelser i enkelte deler av svangerskapet (fig 2).

Figur 2  Anbefalinger for de mest brukte antibiotika i primærhelsetjenesten til gravide

En av de andre studiene der man også undersøkte flere antibiotikagrupper, konkluderte med at nitrofurantoin og sulfonamider muligens var forbundet med medfødte misdannelser (25). Viktige begrensninger i denne studien var rapporteringsskjevhet, fordi kvinnene ble spurt om antibiotikabruk opptil 24 måneder etter fødselen og 35 % ikke kunne huske navnet på legemidlet de hadde tatt. Det ble heller ikke tatt hensyn til indikasjonen, noe som gjorde det vanskelig å vite om fosterskaden skyldtes legemidlet eller den underliggende infeksjonen.

Risiko for spontanabort etter antibiotikabruk ble undersøkt i syv av studiene (9, 14, 15, 17, 21, 29). I de tre danske der man fant signifikant økt risiko for spontanabort, var det ikke kontrollert for infeksjon etter bruk av en rekke antibiotika (klaritromycin, pivmecillinam, sulfametizol, trimetoprim). Dermed kan det ikke utelukkes at det var den underliggende infeksjonen som var årsaken til spontanabort. I de fire studiene der det ble kontrollert for infeksjon, fant man ingen signifikant økt risiko for spontanabort.

Alt i alt er det gode holdepunkter for å hevde at de fleste vanlige antibiotika trygt kan brukes under graviditet, dog avhengig av når (fig 2). Når det hos en gravid foreligger en behandlingskrevende infeksjon, er det viktig at hun er trygg på at hun bør etterleve antibiotikaregimet. Gravide har noen ganger en urealistisk oppfatning av hvor farlig legemidler er for fosteret, det gjelder også trygge antibiotika som penicilliner (41). Enkelte velger å ta abort på grunn av frykt for å få et barn med misdannelser (14, 15).

De norske retningslinjene for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten ble oppdatert høsten 2015 og samsvarer godt med våre resultater. De er også i tråd med anbefalingene i UpToDate (42, 43) og BestPractice (44).

Denne kunnskapsoppsummeringen har enkelte begrensninger. Antibiotika som primært administreres i sykehus og antibiotika som ikke er markedsført i Norge, er ikke inkludert. I tillegg har vi denne litteraturgjennomgangen lagt hovedvekt på umiddelbare svangerskapsutfall. Studier på mulige langtidskonsekvenser for barnets helse, for eksempel astma (45) og epilepsi (46), ble ikke inkludert.

Konklusjon

Det er viktig at gravide med behandlingstrengende infeksjoner får adekvat behandling med antibiotika. Nyere epidemiologiske studier har gitt sikrere kunnskap om risikoen ved bruk av antibiotika i svangerskapet, og det er vist at de fleste typer antibiotika trygt kan brukes under hele eller deler av graviditeten.