Genetisk betinget variasjon i bioaktivering av tamoksifen og klopidogrel

Genetisk variasjon

Enkelte pasienter har av genetiske årsaker manglende eller redusert evne til å omdanne tamoksifen og klopidogrel til aktive metabolitter. For CYP2C19, som omdanner klopidogrel til aktiv metabolitt, har for eksempel om lag 3 – 4 % av kaukasisk befolkning polymorfismer i begge alleler som gir inaktiv enzymfunksjon. I tillegg er ca. 30 % av kaukasiere bærere av ett normalt allel og ett inaktiverende allel, og har dermed nedsatt metabolismekapasitet (2, 3).

Forekomsten av genvarianter som koder for endret funksjon av CYP2C19 og andre CYP-enzymer varierer med etnisitet. Hos asiatere er det for eksempel om lag 15 % som har inaktiv CYP2C19-funksjon som følge av homozygote mutasjoner (3). CYP2D6 omdanner tamoksifen til aktiv metabolitt. Blant kaukasere mangler 5 – 10 % CYP2D6-funksjon som følge av homozygot nedarving av inaktiverende variantalleler i dette genet. Videre er nærmere 40 % heterozygote bærere av genvarianter som medfører nedsatt CYP2D6-funksjon (4, 5).

Også andre legemidler enn tamoksifen omdannes til aktive metabolitter via genetisk polymorfe CYP-enzymer. To kjente eksempler er kodein og tramadol. De må begge metaboliseres via CYP2D6 til henholdsvis morfin og O-desmetyltramadol, for å gi smertestillende effekt (4).

Mangelfull eller nedsatt funksjon av CYP2D6 og CYP2C19 kan også være et resultat av ikke-genetiske forhold, som kombinasjon med interagerende legemidler. Legemidler som hemmer CYP2D6 eller CYP2C19 vil gi redusert effekt av henholdsvis tamoksifen eller klopidogrel (6). Hemmere av CYP2D6 omfatter antidepressive legemidler som paroksetin, fluoksetin og bupropion, mens vorikonazol og omeprazol er aktuelle hemmere av CYP2C19.

Klinisk betydning av CYP2D6 for effekt av tamoksifen

Tamoksifen er en østrogenreseptormodulator som har godt dokumentert effekt i behandlingen av brystkreft. Legemidlet omdannes via flere trinn til metabolitten endoksifen, som primært medierer den terapeutiske effekten. Metabolisme av tamoksifen til endoksifen skjer hovedsakelig via enzymet CYP2D6, men andre enzymer bidrar også i noen grad (fig 1).

Figur 1  Tamoksifen og klopidogrel metaboliseres til aktive metabolitter via CYP-enzymer

Pasienter med inaktiverende variantalleler i CYP2D6-genet oppnår redusert danning av endoksifen, og dermed redusert behandlingseffekt i form av økt risiko for tilbakefall av brystkreft (6, 7). I preparatomtalen til tamoksifen (Nolvadex) fremkommer det at hos pasienter med inaktiv CYP2D6-funksjon er endoksifenkonsentrasjonen 75 % lavere enn hos pasienter med normal CYP2D6-aktivitet (6).

I en av de større studiene hvor man har undersøkt sammenhengen mellom CYP2D6-genotype og klinisk effekt av tamoksifen, ble 1 325 postmenopausale kvinner, inkludert i en retrospektiv analyse, behandlet med tamoksifen for østrogenreseptorpositiv brystkreft. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 6,3 år. Tilbakefallsraten var 29 % blant kvinner som manglet CYP2D6-funksjon, sammenlignet med 14,9 % hos de som hadde normal metabolismekapasitet. Det var altså en dobling i risikoen for tilbakefall ved manglende CYP2D6-aktivitet (8).

I flere metaanalyser har man, basert på publiserte kliniske studier, evaluert sammenhengen mellom CYP2D6-genotype og utfallet av tamoksifenbehandling (7, 9, 10). I en av disse hevder man at det ikke er nok evidens til å anbefale CYP2D6-genotyping for å styre tamoksifenbehandling (9), mens man i de to andre metaanalysene konkluderer med at genetisk variasjon i CYP2D6 er en viktig prediktor for utfall av tamoksifenbehandling (7, 10).

Ulike resultater i forskjellige studier kan ha sammenheng med studiestørrelse og oppfølgingstid, samt hvilken pasientpopulasjon som er studert, for eksempel før/etter menopause. I tillegg er det fremkommet bevis for at vevskilden til selve genotypingen har påvirket analysesvarene. De fleste individer bærer to kopier/alleler av CYP2D6-genet (et allel fra hver av foreldrene). Nylig ble det imidlertid dokumentert at opptil 45 % av brystkreftsvulster mister ett av disse CYP2D6-allelene, et fenomen kjent som tap av heterozygositet. Dermed kan man ikke feste lit til de studiene hvor man har basert seg på genotyping av brystkreftvev. De store studiene med negativt resultat er i senere tid blitt sterkt kritisert for at man i dem baserte CYP2D6-genotyping på brystkreftvev og ikke nedarvet DNA fra friske blodceller/lymfocytter (11).

Klinisk betydning av CYP2C19 for effekt av klopidogrel

Flere CYP-enzymer er involvert i bioaktiveringen av klopidogrel, men CYP2C19 er hovedansvarlig (fig 1) (2). Sammenhengen mellom CYP2C19-aktivitet og serumnivå av den aktive klopidogrelmetabolitten er undersøkt hos friske personer (12). Sammenlignet med de som hadde normal CYP2C19-aktivitet, var serumkonsentrasjonen av aktiv klopidogrelmetabolitt henholdsvis ca. 30  % og 50 % redusert hos personer med ett eller to inaktiverende CYP2C19-alleler.

I mange studier har man undersøkt hvorvidt det er en sammenheng mellom nedsatt CYP2C19-aktivitet og manglende klinisk effekt av klopidogrelbehandling. I en av de første, publisert i New England Journal of Medicine, ble det observert en relativ risikoøkning på 53 % for hjerteinfarkt, hjerneslag eller død hos personer med minst ett inaktiverende CYP2C19-allel (12). Denne studien ble utført på 1 477 pasienter som fikk sekundærprofylaktisk klopidogrelbehandling ved akutt koronarsyndrom med utført perkutan koronar intervensjon (PCI) og stenting.

I påfølgende studier med varierende pasientpopulasjoner, størrelse og varighet er motstridende data blitt publisert vedrørende betydning av CYP2C19-genotype for behandlingseffekt av klopidogrel. Mens man i to metaanalyser fra 2011 konkluderte med at det ikke er signifikant sammenheng mellom CYP2C19-genotype og kardiovaskulære hendelser ved klopidogrelbehandling (13, 14), viste to nyere metaanalyser, med atskillig større pasientmateriale, en klar, økt risiko for nye kardiovaskulære hendelser under klopidogrelbehandling blant bærere av defekte CYP2C19-alleler (15, 16). Den ene av disse metaanalysene (16) var basert på 20 studier med totalt 23 000 pasienter, og viste om lag 50 % økt risiko for kardiovaskulære hendelser hos de som hadde minimum ett defekt CYP2C19-allel sammenlignet med normale CYP2C19-omsettere.

Genotyping bør vurderes

Både tamoksifen og klopidogrel brukes for å forebygge alvorlige hendelser. Det er ingen rutinemessige monitoreringsmuligheter for vurdering av tamoksifen- eller klopidogrelrespons underveis i behandlingsløpet, og sviktende effekt vil først oppdages ved tilbakefall av ny svulst, eller ved ny kardiovaskulær hendelse. Vi mener derfor at det er essensielt å identifisere hvorvidt pasienten forventes å respondere på behandlingen, slik at eventuelle endringer i legemiddelvalg kan foretas for å sikre best mulig prognose.

Internasjonalt – se www.pharmgkb.org – er det laget retningslinjer for dosering av en rekke legemidler relatert til genotype, inkludert om annen behandling bør foretrekkes (3, 17). Her fremgår det at postmenopausale kvinner med brystkreft, som har redusert eller ingen enzymaktivitet i CYP2D6, bør behandles med en aromatasehemmer fremfor tamoksifen. Aromatasehemmere er ikke indisert ved premenopausal brystkreft. Det har vært undersøkt hvorvidt dobling av tamoksifendosen til 40 mg daglig kan være en aktuell strategi hos pasienter med nedsatt eller ingen CYP2D6-aktivitet (5, 18). Hos de med ett inaktiverende CYP2D6-allel kan 40 mg tamoksifen gi et endoksifennivå tilsvarende det normale CYP2D6-omsettere får med 20 mg, mens pasienter med to inaktiverende genkopier uansett får signifikant lavere endoksifenkonsentrasjon.

For klopidogrel anbefales det at bærere av ett eller to inaktiverende variantalleler i genet som koder for CYP2C19 bør startes opp på annen platehemmende behandling, f.eks. prasugrel eller ticagrelor. Dette er legemidler med tilsvarende farmakologisk virkningsmekanisme som klopidogrel, og preparatbytte anses derfor uproblematisk. Doseøkning av klopidogrel hos pasienter med nedsatt eller manglende CYP2C19-aktivitet er begrenset dokumentert, og kan foreløpig ikke anbefales (3).

Siden tamoksifen og klopidogrel er prodrugs som må bioaktiveres via CYP-enzymer, vil effekten nødvendigvis bli dårligere ved manglende omdanning til farmakologisk aktiv metabolitt. Selv om resultater fra kliniske studier delvis er motstridende når det gjelder betydning av farmakogenetisk variasjon i respektive enzymer for behandlingsutfall, er det etter vår oppfatning en rimelig forsikring å utføre genotyping av CYP2D6 eller CYP2C19 ved oppstart med henholdsvis tamoksifen eller klopidogrel. Dette vil avdekke hvilke pasienter som vil respondere dårlig på behandlingen. Kostnadene til genotyping ligger, ifølge HELFO-takster, på ca.  400 norske kroner for CYP2C19 og 700 norske kroner for CYP2D6. Det er minimalt i forhold til behandlingsutgifter og pasientlidelser ved nye tromboser og tilbakefall av brystkreft forårsaket av terapisvikt.

CYP-genotyping er i dag en tilgjengelig analyse ved farmakologiske laboratorier ved flere norske sykehus, inkludert St. Olavs hospital, Oslo universitetssykehus og Diakonhjemmet sykehus. På nettsidene til Norsk portal for medisinsk-genetiske analyser – www.genetikkportalen.no – kan man finne informasjon om hvilke laboratorier som utfører testene.

Vår oppfatning om at genotyping bør vurderes ved oppstart av behandling med tamoksifen og klopidogrel er i tråd med anbefalinger fra internasjonale konsensusgrupper (3, 17). Vi oppfordrer kardiologer og kreftleger i Norge til å vurdere implementering av disse anbefalingene i aktuelle behandlingsprotokoller, og ta i bruk CYP-genotyping som et redskap for å individualisere pasientbehandlingen.