Utdatert kunnskapsgrunnlag for betablokkere etter hjerteinfarkt?

Hva sier nyere studier?

I et enkelt litteratursøk fant vi ingen større studier med oppfølging ≥ tre måneder hos pasienter med normal venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon.

Studien Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial infarction Trial (COMMIT) (n = 45 852 pasienter, metoprolol versus placebo innen 24 timer, fire ukers oppfølging) viste ingen effekt på total død, og en reduksjon av reinfarkt og ventrikkelflimmer ble oppveiet av økt risiko for kardiogent sjokk (7). Videre har betablokkere ikke vist effekt på kardiovaskulære hendelser hos pasienter med stabil koronarsykdom (8).

To nyere registerstudier har aktualisert problemstillingen:

I den største studien, basert på registeret Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH), ble i 2003 – 04 44 708 pasienter inkludert fra allmennpraksis (9) (e-tab 3). Disse var fra 44 land fra hele verden, og 31 % hadde tidligere hjerteinfarkt. Etter en oppfølgingsperiode på 3,6 år var det ingen forskjell i kardiovaskulære dødsfall mellom pasienter med og uten betablokkere når man brukte tilbøyelighetsanalyse (propensity score matching), en analyse hvor det retrospektivt forsøkes å utligne forskjeller i to grupper (e-tab 4).

CORonariens stables en region NORd-pas-de-Calais (CORONOR-studien) omfattet 4 184 pasienter fra Nord-Frankrike, hvorav 2 612 (62 %) hadde gjennomgått infarkt (10). Oppfølgingstiden var på to år, og man så en statistisk signifikant reduksjon i kardiovaskulære dødsfall. Antallet hendelser var få, og type 2-feil kan derfor ikke utelukkes. Statistisk metode var den samme som for studien basert på REACH.

CORONOR- og REACH-studiene ledsages av kommentarer av hhv. Floyd (11) og Danchin & Laurent (12). Her tas svakheter ved studiene opp. Ikke-brukere av betablokkere kan ha sluttet pga. bivirkninger eller ha hatt kontraindikasjoner som påvirker prognosen. Type betablokker og indikasjon for behandlingen er ukjent og det er ikke opplyst om venstre ventrikkel-funksjon. Det konkluderes med at man trenger mer forskning.

En metaanalyse av randomiserte, kontrollerte studier inkluderte 102 003 pasienter fra 60 studier, hvorav 12 var publisert i revaskulariseringsperioden (1991 – 2013) (13). Betablokkere hadde ingen effekt på død, mens 30 dagers insidens av residivinfarkt og angina ble redusert på bekostning av økt forekomst av hjertesvikt og kardiogent sjokk. De øvrige 48 studiene var publisert i prerevaskulariseringsperioden (1966 – 99), da betablokkere reduserte både dødelighet, hjerteinfarkt og angina.

En annen, fersk metaanalyse inkluderte 10 observasjonsstudier av behandling med betablokkere etter et PCI-behandlet infarkt (14). 25 168 pasienter hadde fått betablokkere og 15 705 var uten slik behandling. Det primære endepunktet var total død. I justerte analyser ble denne redusert med betablokkere, men effekten var bare til stede i studiepopulasjoner med redusert ejeksjonsfraksjon og med lavt forbruk av øvrig medisinsk sekundærprofylakse. Det var ingen effekt på kardiale dødsfall, nytt hjerteinfarkt eller sykehusinnleggelser for hjertesvikt. Forfatterne konkluderer med at det nå ikke er bevis for rutinemessig betablokkerbehandling av alle med hjerteinfarkt, og at nye studier må til for å avklare dette nærmere.

Internasjonale retningslinjer

I de europeiske retningslinjene for behandling av stabil koronarsykdom fra 2013 anføres det at effekten av betablokkere er usikker fordi studiene på postinfarktpasienter ble gjort før implementering av annen sekundærprofylaktisk behandling (15).

Fra samme år ble det påpekt i tilsvarende retningslinjer for ST-elevasjonsinfarkt at langtidsbehandling med betablokkere er veletablert, men at usikkerhetsmomentene gjengitt over ble støttet (16).

I retningslinjene for ikke-ST-elevasjonsinfarkt fra 2015 anbefales tidlig betablokkerbehandling til pasienter med pågående iskemiske symptomer der det ikke er kontraindikasjoner (17). Pasienter uten alvorlig hjertesvikt kan tilbys langtidsbehandling.

I amerikanske retningslinjer fra 2012 påpekes det at betablokkere er effektive hos pasienter som har hatt hjerteinfarkt innen de siste tre år og/eller har venstre ventrikkel-dysfunksjon (18).

Bivirkninger

Ofte kommuniserte bivirkninger av betablokkere er tretthet, nedsatt fysisk yteevne, søvnvansker, livstruende bradyarytmi og hypotensjon (15). Imidlertid har en nylig utført kritisk gjennomgang vist at bare fem av 33 beskrevne bivirkninger (hyperglykemi, diaré, svimmelhet, intermitterende klaudikasjon og bradykardi) var hyppigere hos betablokkerbehandlede enn andre (19).

Allikevel er opplevde bivirkninger plagsomme og deres natur kan maskere annen sykdom, som dermed kan forbli udiagnostisert over lengre tid.

Skal nåtidens pasienter ha betablokkere?

Diagnostiske kriterier, initial behandling og oppfølging av hjerteinfarkt har endret seg drastisk siden 1980-årene. Med det store antallet som bruker betablokkere, vil problemstillinger rundt bivirkninger og maskering av annen sykdom være høyaktuell. Behandlingen må derfor være basert på resultater fra prospektive, randomiserte studier utført på en aktuell pasientpopulasjon.

For nåtidens postinfarktpasienter foreligger det ingen slik dokumentasjon. Tiden bør være moden for å utføre en studie på pasienter som er optimalt behandlet etter dagens standard. Et sentralt eksklusjonskriterium må være større infarkter som predisponerer for venstre ventrikkel-remodellering hvor både angiotensinkonvertasehemmer og betablokker er indisert uansett.