Anti-NMDA-reseptorencefalitt er en autoimmun nevrologisk tilstand. Den rammer i stor grad unge kvinner (> 80 %), men også menn og barn (1, 2). Kjønnsfordelingen ser derimot ut til å være nokså jevn hos pasienter over 45 år (3). Pasientene har typisk fravær av tidligere psykiatrisk sykehistorie. Det finnes en beskrivelse av et norsk tilfelle med denne tilstanden (4).
Det finnes per i dag ingen epidemiologiske studier å støtte seg på hva gjelder prevalens av tilstanden, men en studie av encefalittpasienter i England viste at anti-NMDA-reseptorencefalitt er den tredje vanligste encefalitten etter herpes simplex-encefalitt og akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM) (5). En undersøkelse av encefalittpasienter med ukjent etiologi i California kunne konkludere med at anti-NMDA-reseptorencefalitt var den hyppigst forekommende encefalittvarianten hos unge under 30 år (6). Det kan derfor se ut til at denne encefalittvarianten er vanligere enn tidligere antatt. I en mindre studie fra Oslo fant forfatterne at herpes simplex-encefalitt var den vanligst forekommende varianten, men at det i mange tilfeller ikke var mulig å identifisere bakenforliggende etiologi (7). Interessant nok er det påvist antistoffer mot NMDA-reseptoren hos pasienter med gjennomgått herpes simplex-encefalitt (8). Det kan se ut til at en slik viral infeksjon kan trigge en autoimmun respons med påfølgende produksjon av antistoffer.
Det karakteristiske sykdomsbildet kan deles inn i tre faser (9) med luftveissymptomer og lavgradig feber i første fase. Andre fase domineres av psykiatriske symptomer i form av blant annet vrangforestillinger, hallusinasjoner (det er blitt diskutert hvorvidt hallusinasjonene delvis kan være uttrykk for komplekse partielle epileptiske anfall), angst og mani (1, 9). I siste fase tilkommer de mer nevrologiske symptomene: bevegelsesforstyrrelser, autonom instabilitet, sentral hypoventilasjon og koma (1, 9).
Patogenetisk er anti-NMDA-reseptorencefalitt en autoimmun tilstand forårsaket av autoantistoffer mot NMDA-reseptoren (10). Tilstanden kan delvis forstås som en paraneoplastisk tilstand, ettersom omtrent halvparten av pasientene får påvist tumor. Som oftest dreier det seg om ovariale teratomer (1, 2, 11). Immunpatologisk undersøkelse av tumor viser tilstedeværelse av nervevev med ekspresjon av NMDA-reseptor (12). Tilstanden diagnostiseres ved påvisning av anti-NMDA-reseptorantistoffer i serum og/eller i spinalvæske, sammen med de kliniske symptomene. Imidlertid er det fortsatt uavklart nøyaktig hvilken rolle autoantistoffene har i utviklingen av tilstanden, især hos de uten påvisbar tumor.
Mistanke om tilstanden og rask diagnostikk er essensielt, da tidlig iverksatt behandling er en av de viktigste prediktorene for god prognose (2). Det er utviklet forslag til behandlingsalgoritmer bestående av ulike varianter av immunterapi samt kirurgisk fjerning av tumor (13). Denne oversiktsartikkelen omhandler det kliniske sykdomsbildet, diagnostikk og forslag til behandling ved anti-NMDA-reseptorencefalitt.
Kunnskapsgrunnlag
Vi gjorde et litteratursøk i PubMed der tidsbegrensningen i søket var 3.3. 2005 – 2.3. 2015. Vi brukte søket («nmda» OR «nmda receptor» OR «nmdar» OR «N-methyl-d-aspartate») AND «encephalitis»». Søket ble begrenset til engelskspråklige studier. Både originalartikler og oversiktsartikler er blitt tatt med i vurderingen. Litteratursøket resulterte i 653 treff. Vi vurderte artiklenes relevans først og fremst på bakgrunn av tittel og sammendrag, dernest på grunnlag av om artiklene inneholdt gode beskrivelser av symptomer, funn, behandling eller prognose hos pasienter med anti-NMDA-reseptorencefalitt samt beskrivelse av hvilke tester som ble brukt for å identifisere autoantistoffene. 92 artikler ble lest i sin helhet, og av disse ble 22 vurdert som relevante. Tre artikler ble valgt ut fra referanselistene til noen av de 22 artiklene fra litteratursøket. Seks artikler ble hentet fra eget litteraturarkiv. Vi har også tatt med en bok om tilstanden som vi har lest.
Autoantistoffer mot NMDA-reseptoren
NMDA-reseptoren er en ionotrop reseptor bestående av fire subenheter. To av disse er av typen GluN1, som binder koagonisten glysin. De andre to subenhetene er oftest begge en variant av GluN2, og disse binder nevrotransmitteren glutamat. Reseptoren aktiveres når både glutamat og glysin (eller D-serin) er bundet. Denne aktiveringen resulterer i at en ionekanal, med permeabilitet for kationer, åpnes. NMDA-reseptoren har en viktig rolle blant annet for synaptisk plastisitet.
Anti-NMDA-reseptorencefalitt er en immunmediert tilstand assosiert med tilstedeværelse av IgG-antistoffer rettet mot i hovedsak GluN1-subenheten (14). Både dyrestudier og humane studier indikerer at når slike autoantistoffer binder NMDA-reseptoren, fører dette til en internalisering av reseptoren slik at antall reseptorer på celleoverflaten reduseres (15, 16). Dette betyr at færre reseptorer på celleoverflaten blir tilgjengelig for aktivering. Sistnevnte studie (16) viste også at denne internaliseringsprosessen er titeravhengig samt at prosessen er reversibel dersom antistoffene fjernes. Det kan dermed se ut til at symptomene ved tilstanden skyldes en relativ hypofunksjon av NMDA-reseptoren, altså at cellesignaleringen endres ved at det blir en reduksjon i glutaminerg synaptisk aktivitet. Denne dysfunksjonen er av betydning for endringene i atferd og kognisjon som ses ved anti-NMDA-reseptorencefalitt.
Schizofreniforskning har vist at dysfunksjon av NMDA-reseptoren ses ved ikke-kompetitiv antagonistisk effekt av blant annet fensyklidin (PCP) og ketamin (17, 18). Symptomer som fremkommer ved administrering av nevnte antagonister, er nokså like de som observeres hos pasientene med anti-NMDA-reseptorencefalitt i tidlig fase, blant annet paranoia, vrangforestillinger, persepsjonsforstyrrelser og angst.
Paraneoplastisk encefalitt og infeksjon
Initialt ble anti-NMDA-reseptorencefalitt diagnostisert hos kvinner med ovariale teratomer (19). Dette mer enn antydet at det var en assosiasjon mellom teratomene og encefalitten. Teratomene er som oftest benigne (20). I en studie fra 2009 ble det funnet NMDA-reseptorer og infiltrater med T-lymfocytter i teratomene til 11 encefalittpasienter (12). Studien påviste også reaktivitet mellom NMDA-reseptorene uttrykt i tumorvevet og pasienters autoantistoffer. Men det er også gjort funn av NMDA-reseptorer uttrykt i ovariale teratomer hos pasienter uten encefalitt (12, 21). I kombinasjon med det faktum at det hos over halvparten av encefalittpasientene ikke påvises noen form for tumor (1, 2, 11), kan dette tyde på at det er andre, ukjente immunologiske mekanismer i spill. En japansk studie indikerer at normale, friske ovarier uttrykker NMDA-reseptorer, tross fravær av teratomer (22). Dette kan være en av forklaringene på hvorfor kvinner er overrepresentert, også i gruppen uten teratomer.
Mange av pasientene fremviser symptomer på en infeksjon forut for de psykiatriske og nevrologiske symptomene, hvilket kunne være i samsvar med en infeksjonsgenerert IgG-kryssreaksjon. Det er lite kjent hvorledes antistoffer dannet perifert får tilgang til sentralnervesystemet. Én mulighet er at den foregående infeksjonen endrer permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren. En tysk studie der schizofrenipasienter ble undersøkt for NMDA-reseptorantistoffer, viste at pasienter med sirkulerende antistoffer som også var blitt utsatt for fødselskomplikasjoner (som er kjent for å kunne medføre endringer i permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren) hadde en mer alvorlig nevrologisk fenotype (23). Endrede forhold i blod-hjerne-barrieren kan derfor være én av mange delforklaringer bak patogenesen til anti-NMDA-reseptorencefalitt.
Hos anti-NMDA-reseptorencefalitt-pasienter av begge kjønn og i alle aldre er det også blitt påvist andre tumorvarianter, blant annet mediastinalt teratom særlig hos menn, testiskreft, brystkreft og småcellet lungekreft (1, 2). De fleste tumorene blir likevel funnet hos voksne, kvinnelige encefalittpasienter (1, 2, 11). I en undersøkelse av 577 encefalittpasienter ble 97 % av påviste tumorer gjort hos kvinner eldre enn 12 år (2). Den samme undersøkelsen viste høyere forekomst av ovariale teratomer blant asiatiske og afroamerikanske kvinner sammenlignet med hvite og «hispanics» (mennesker bosatt i USA med latinamerikansk herkomst). Sammenlignet med yngre mennesker rammes kvinner og menn over 45 år sjeldnere av anti-NMDA-reseptorencefalitt, får sjeldnere påvist en tumor av noe slag, men har høyere forekomst av karsinomer enn teratomer dersom de først får påvist en tumor (3).
Symptomer
Ved anti-NMDA-reseptorencefalitt utvikler pasientene et karakteristisk klinisk syndrom bestående av tre ulike stadier. Det er likevel viktig å være oppmerksom på at det forekommer en viss overlapping av symptomer i disse fasene. Et flertall av pasientene rapporterer først om prodromale plager som hodepine, lavgradig feber, kvalme, oppkast, diaré eller plager forenlig med en øvre luftveisinfeksjon (1, 11, 24). Innen et par uker oppstår nye symptomer, og hyppigst er de nevropsykiatriske i form av visuelle eller auditive hallusinasjoner, vrangforestillinger, angst, mani, personlighetsforandringer, katatoni, forvirring og hukommelsestap samt epileptiske anfall og utfall i en rekke kognitive funksjoner, deriblant språk (24, 25). Denne fasen varer i ca. 1 – 3 uker. Dominansen av psykiatriske symptomer er årsaken til at opp mot 75 % av pasientene først blir tilsett av psykiatere og/eller legges inn på psykiatriske avdelinger (1, 26, 27).
I den siste fasen tilkommer de helt tydelige nevrologiske komplikasjonene der særlig bevegelsesforstyrrelser, bevissthetsendringer, autonom instabilitet og sentral hypoventilasjon er fremtredende (1, 24). Bevegelsesforstyrrelsene opptrer hyppigst i form av dyskinesier (især orofaciale), dystonier, koreoatetose, muskelrigiditet og myoklonier (1, 11, 24). Den autonome instabiliteten uttrykkes oftest ved arytmier, hyper-/hypotensjon, hyper-/hypotermi, hyperhidrose og hypersalivasjon. Hypoventilasjon med behov for ventilasjonsstøtte forekommer også, men det varierer hvor hyppig fenomenet rapporteres; fra 16 % til 66 % (1, 24). Det finnes en fascinerende, populærvitenskapelig fremstilling av tilstanden, Hjerne i brann – en måneds galskap, ført i pennen av den unge journalisten Susannah Cahalan (28).
Diagnostikk
I kombinasjon med de typiske symptomene er påvisning av IgG-antistoff mot subenheten NR1 av NMDA-reseptoren diagnostisk for anti-NMDA-reseptorencefalitt. Antistoffanalyse kan foretas i serum eller i spinalvæske. Det kan se ut til at sensitiviteten er høyere i sistnevnte enn i serum (100 % vs. 86 %) (14), men helst bør begge deler utføres.
Antistoffanalysen kan blant annet gjøres ved Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin ved Oslo universitetssykehus og ved Nevro-revma-laboratoriet ved Haukeland universitetssykehus. Rekvisisjonsskjemaene er tilgjengelig på sykehusenes nettsider.
Ved undersøkelse av spinalvæske vil det, ofte tidlig i forløpet, ses pleocytose og etter hvert også oligoklonale bånd (29). Totalprotein kan være lett økt eller normalt, og det foreligger normale glukosenivåer (13). MR caput viser høysignalforandringer ved inversjonspuls som undertrykker signal fra fritt flytende vann (fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) eller T2-vektet undersøkelse hos omtrent halvparten av pasientene (1, 27). Mediale del av temporallappene, cerebrale cortex, cerebellum, hjernestammen og basalgangliene er typiske lokalisasjoner. Hyperintensitetene vi her kan finne, er som regel ikke uttalt.
Det vil hos minst 75 % av pasientene gjøres abnormale funn ved EEG-undersøkelse (1, 6, 27). Her vil det hos et mindretall ses epileptisk aktivitet, mens det hos flertallet registreres langsom aktivitet (theta- og deltabølger), enten generalisert eller frontotemporalt.
Hos pasienter der alder og kjønn gir grunnlag for å mistenke ovarialt teratom, er den foretrukne undersøkelsesmetoden ultralyd bekken eller transvaginal ultralyd (13). Ved manglende funn kan MR bekken/abdomen utføres (30). Det anbefales periodiske undersøkelser for ovariale teratomer i opptil to år etter sykdomsutbrudd, selv om pasienten har tilfrisknet (26).
Hos menn bør ultralyd testis gjennomføres med tanke på testistumor. Underliggende malignitet forekommer sjeldnere hos pasienter eldre enn 45 år, og hos disse dreier det seg ofte om karsinomer (2, 3). Den lave frekvensen av andre tumorvarianter enn ovariale teratomer tilsier at helkroppsscreening ikke er nødvendig (13), med mindre det foreligger indikasjon for dette hos den enkelte pasient. Der dette er relevant, kan klinikere følge anbefalingene som gjelder for tumorscreening ved paraneoplastiske tilstander (30). Alder, kjønn og faktorer som disponerer for kreftutvikling og klinisk skjønn bør være avgjørende for hvor grundig til verks man bør gå ved malignitetsutredningen.
Behandling og prognose
Dalmau og medarbeidere har utviklet en behandlingsalgoritme som anbefales fulgt (13). Der dette er aktuelt, bør tumor fjernes. Behandlingen ellers består av:
Førstelinjebehandling: steroider, intravenøst immunglobulin (IVIG) eller plasmautskiftning (plasma skiftes ut med en annen løsning for på den måten å fjerne de sirkulerende autoantistoffene) alene eller kombinert
Annenlinjebehandling: rituksimab eller syklofosfamid, alene eller kombinert.
Initial behandling bør gi vedvarende bedring i løpet av ti dager etter behandlingsoppstart. Rundt halvparten (typisk de uten tumor) vil derimot respondere dårlig på førstelinjebehandlingen, og da skal annenlinjebehandling iverksettes. Pasienter som får rituksimab og/eller syklofosfamid har bedre prognose enn pasienter som holdes på førstelinjebehandling eller ikke mottar noen form for videre behandling.
Det anbefales metylprednisolon i kombinasjon med intravenøst immunglobulin fremfor plasmautskiftning som førstevalg ved førstelinjebehandling. De to behandlingene synes ikke å ha forskjell i effekt, men metylprednisolon/ intravenøst immunglobulin kan være enklere å administrere hvis man har en urolig pasient.
75 % av pasientene med anti-NMDA-reseptorencefalitt vil oppleve vesentlig bedring, der om lag 2/3 i denne gruppen blir helt friske og 1/3 får persisterende milde nevrologiske sekveler. De resterende 25 % får alvorlige nevrologiske sekveler eller dør (1). Positive prognostiske faktorer er rask behandlingsoppstart av immunterapi eller kirurgisk fjerning av tumor, og et mildere forløp som ikke krever intensivbehandling (2, 24). Det kan ta opptil 18 måneder før full bedring oppnås. Bedring skjer i omvendt rekkefølge av symptompresentasjonen. Tilbakefall forekommer hos i underkant av en femdel av pasientene (1, 2, 24), ofte med måneder eller år imellom (13). Typiske nevrologiske sekveler ses i form av kognitive utfall som rammer blant annet episodisk hukommelse, arbeidsminne, oppmerksomhet og eksekutive funksjoner, også flere år etter symptomdebut (31).
Diskusjon
Anti-NMDA-reseptorencefalitt er en alvorlig og potensielt livstruende tilstand med karakteristisk klinisk presentasjon. Det finnes gode diagnostiske tester og effektiv behandling. Det kan ta lang tid før maksimal bedring oppnås, og pasienter vil kunne være plaget med persisterende nevrologiske sekveler. Sannsynligvis har tilstanden høyere forekomst enn tidligere antatt og bør derfor tas med i den differensialdiagnostiske vurderingen hos pasienter med mistenkt encefalitt. Det er viktig at klinikere i akuttpsykiatrien er oppmerksomme på tilstanden. Delvis fordi tidlig behandling er en viktig prognostisk faktor, men også fordi ca. 5 % av pasientene med denne encefalitten utviser i all hovedsak psykiatriske symptomer (32), selv om symptomene utgjør et kontinuum. Hos pasienter med nyoppstått psykose bør det utvises særlig årvåkenhet, spesielt hvis de i tillegg har milde nevrologiske symptomer eller funn.
