En kvinne i 40-årene ble overflyttet til Brannskadeavsnittet ved Haukeland universitetssykehus fire uker etter en alvorlig brannskade i Pakistan. I løpet av de to neste døgnene utviklet hun sepsis og flerorgansvikt.
Under et opphold i Pakistan ble en norsk kvinne i 40-årene påført brannskade på 30 – 35 % av kroppsoverflaten etter antenning med brennbar væske. Hun ble innlagt på lokalt sykehus samme dag. Den tredje dagen ble hun overflyttet til brannskadeavdelingen ved Pakistan Institute of Medical Sciences i Islamabad. Det ble der funnet dypere brannskader i ansikt, hals, på rygg, overarmer og hender.
Brannskader forårsaket av antenning av brennbare væsker gir regelmessig dype skader. Ved fullhudsbrannskader, der både epidermis og dermis er ødelagt, må først alt nekrotisk vev fjernes kirurgisk. Deretter må de skadede hudområdene dekkes med delhudstransplantater som «høstes» fra hudområder der pasienten selv har intakt hud. I moderne brannskadebehandling tilstreber man at områder med fullhudsskade blir eksidert i løpet av de første fire døgnene etter skaden. Da begrenser man muligheten for at nekrotisk vev skal bli en inngangsport for alvorlige, systemiske infeksjoner. Rask dekning med hudtransplantater reduserer dessuten den omfattende katabole tilstanden etter brannskade, sårtilhelingen skjer raskere, liggetiden blir kortere, og det endelige kosmetiske resultatet blir bedre. Behandling av omfattende brannskader er ressurskrevende og krever et tett tverrfaglig samarbeid. En dyp brannskade på 30 – 35 % av kroppsoverflaten er en livstruende tilstand.
Ettersom denne pasienten hadde rett til behandling i Norge ble det, etter henvendelse fra norsk utenrikstjeneste tredje dag etter brannskaden, gitt tilbakemelding fra Haukeland universitetssykehus om at pasienten kunne mottas ved Brannskadeavsnittet. Tilbakeflytting til Norge trakk ut i tid, til dels fordi brannskadeavdelingen i Islamabad frarådet at pasienten ble flyttet de første ti dagene etter brannskaden. I en kortfattet epikrise fra sykehuset i Islamabad beskrev man at behandling hadde omfattet gjentatte debridement av brannsårene omtrent hver fjerde dag, multiple blodtransfusjoner, antibiotika (piperacillin-tazobactam og teikoplanin) og systemiske steroider. Man var ennå ikke kommet i gang med hudtransplantasjoner. Under sykehusoppholdet i Pakistan skal hun ha vært selvpustende og sirkulatorisk stabil.
Hjemtransport av alvorlig skadede fra fjerne destinasjoner er en utfordring i tilfeller der det behandlende sykehusmiljøet i utlandet gir uttrykk for at pasienten ikke er stabil nok for en lang transport. Pasienter som krever intensivmedisinske behandlingstiltak under transport, kan imidlertid flyttes over svært lange avstander dersom overflyttingen er godt organisert og skjer med adekvat utstyr og erfarent personell. Denne pasienten var oppgitt å være sirkulatorisk og respiratorisk stabil. Sett i ettertid ville hun trolig profittert på tidligere hjemtransport til Norge.
Dag 25 fikk vi melding fra SOS International i København om hjemtransport med ankomst Bergen sent på kvelden dag 27.
Dersom mulighetene for rengjøring av brannsår begrenses av personale, utstyr, hygieniske forhold eller utilstrekkelig smertelindring, vil forholdene være gunstige for bakterievekst i sårområdene. Ved Brannskadeavsnittet hadde vi i 1998 et infeksjonsutbrudd, etter «import» fra et sykehus i Alicante, av et Acinetobacter baumannii isolat, som var resistent mot alle tilgjengelig antibiotika, bortsett fra kolistin (1).
Senere har vi – ved behandling av pasienter med brannskader oppstått i utlandet – innskjerpet smittevernrutinene, og vi har da unngått spredning av multiresistente bakteriestammer.
Før pasientens ankomst var det klargjort et stort pasientrom med egen forgang, eget skyllerom og mulighet for alle vanlige intensivmedisinske tiltak, i tillegg til dusjvogn. Personalet iverksatte kontaktsmitteregime med tillegg av munnbind i henhold til sykehusets retningslinjer for pasienter overflyttet fra utlandet. Ved ankomst til Norge om kvelden dag 27 etter skaden kunne pasienten gjøre rede for seg, men var sliten. Blodtrykket var 145/83 mm Hg, pulsen var på 94 slag/min, og temperaturen var 37,1 °C. Ellers viste prøvene Hb 6,8 g/dl, LPK 10,3 · 10⁹/l (3,5 – 11 · 10⁹/l), CRP 263 mg/l (< 5 mg/l), kreatinin 85 μmol/l (45 – 90 μmol/l) og albumin 17 g/l (39 – 49 g/l).
Pasienten hadde ved ankomst stabile vitale parametere. Hun var anemisk og fikk i løpet av natten to enheter erytrocyttkonsentrat. CRP-nivået var markert forhøyet, men CRP-verdi kan ved større brannskader vanskelig skille en betydelig inflammasjonsprosess fra en bakteriell infeksjon.
Neste morgen (dag 28) ble grønlig misfargede bandasjer fjernet, og med generell anestesi og med pasient i dusjvogn ble alle sårflater vasket med fortynnet Hibiscrub og deretter grundig skylt. Fire uker etter skaden var det etter dype fullhudsskader fortsatt åpne sårområder på 28 % av kroppsoverflaten. Brannskadeskorpene (eskar) hadde løsnet over det meste av sårflatene, og det var flere større områder med tykke fibrinbelegg på truncus og armer. Etter grundig rengjøring ble det tatt penselprøver fra sårflatene til bakteriologisk undersøkelse. Det ble også tatt prøver fra nese, hals og perineum, med tanke på meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA), og fra anus med tanke på multiresistente tarmbakterier inkludert vankomycinresistente enterokokker (VRE). Alle åpne sårflater ble dekket med Flamazine krem. Et sentralt venekateter (SVK) innlagt på sykehuset i Pakistan ble fjernet og katetertuppen dyrket. Funn fra bakteriologiske prøver tatt de første 12 – 36 timer etter ankomst til Brannskadeavsnittet er oppsummert i tabell 1.
|
Tabell 1 Bakteriologiske funn i prøver tatt etter ankomst til Haukeland universitetssykehus
|
|
Lokalisasjon
|
Mikrober
|
Resistensmekanismer
|
|
Blodkulturer
|
Pseudomonas aeruginosa
|
AmpC/effluks/porintap
|
|
Klebsiella pneumoniae
|
ESBLM og ESBLCARBA-D
|
|
Fjernet sentralt venekateter
|
Klebsiella pneumoniae
|
ESBLA og ESBLCARBA-D
|
|
Proteus mirabilis
|
ESBLCARBA-B
|
|
Morganella morganii
|
ESBLCARBA-B og ESBLCARBA -D
16S rRNA-metylase mulig
|
|
Acinetobacter baumannii
|
ESBLCARBA-D
|
|
Bronkial skyllevæske
|
Klebsiella pneumoniae
|
ESBLM og ESBLCARBA-D
|
|
Sårsekret
|
Klebsiella pneumoniae
|
ESBLM og ESBLCARBA-D
|
|
Klebsiella pneumoniae
|
Villtypeisolat
|
|
Proteus mirabilis
|
ESBLCARBA-B
|
|
Enterobacter cloacae
|
ESBLA
|
|
Providencia stuartii
|
ESBLM og ESBLCARBA-B
|
|
Pseudomonas aeruginosa
|
ESBLCARBA-B
16S rRNA-metylase mulig
|
|
Pseudomonas aeruginosa
|
AmpC/effluks/porintap
|
|
Stenotropomonas maltophilia
|
–
|
|
Meticillinresistente gule stafylokokker
|
–
|
|
Alkaligenes faecalis
|
–
|
|
Bordetella trematum
|
–
|
|
Screening hud
|
Meticillinresistente gule stafylokokker
|
–
|
|
Screening avføring
|
Vankomycinresistente Enterococcus faecium
|
VanA
|
|
Escherichia coli
|
ESBLA
|
|
Escherichia coli
|
ESBLA og ESBLCARBA-D
|
|
Pseudomonas aeruginosa, karbapenemresistente
|
Ikke avklart
|
Med en rimelig stabil pasient og uten sikre tegn til systemisk infeksjon valgte man, etter å ha fått oversikt over skadeomfanget, ikke å kontinuere piperacillin-tazobactam ut over de første 24 timene etter ankomst.
Dag 29 ble situasjonen dramatisk forverret. Pasienten måtte på grunn av økende hypoksi intuberes. Intraarteriell hemodynamisk overvåkning (PiCCO-kateter) viste hyperdynamisk sirkulasjon med intravasal hypovolemi passende med sepsis.
Se-prokalsitonin var markert forhøyet med 19,9 μg/l (< 0,10 μg/l). Det kom melding om vekst av gramnegative staver på et sentralvenøst kateter som var fjernet dagen før og også funn av MRSA DNA i prøver fra hud. Uten at vi ennå hadde kjennskap til resistensmønstre ble det etter konsultasjon med infeksjonsmedisiner gitt gentamicin kombinert med meropenem og vankomycin intravenøst. Med høyt hjerteminuttvolum og lav perifer motstand ble blodtrykket forsøkt økt – først ved kontinuerlig infusjon av noradrenalin og etter hvert også av vasopressin.
Med anuri, økende metabolsk acidose og kaliumstigning til > 6,0 mmol/l ble det startet med nyreerstattende behandling ved kontinuerlig venovenøs hemofiltrasjon. Pasienten ble de neste 12 timene gravt hypoksisk med PaO₂ /FIO₂ ratio ned i 7,8 kPa og krevde høye luftveistrykk i forsøk på å få luftet ut CO₂. Akutt kirurgi med omfattende fjerning av mulig infiserte hudområder ble ikke oppfattet som gjennomførbart. Verken bukleie eller oppstart av høyfrekvent respirator (oscillator) ga bedring av oksygenering. ECMO-behandling ble i en situasjon med omfattende åpne sårområder og en helt ukontrollert septisk tilstand oppfattet som uaktuelt.
36 timer etter ankomst til Haukeland universitetssykehus startet en flerorgansvikt der verken bred, empirisk antibiotikadekning eller omfattende organunderstøttende tiltak motvirket utviklingen. Pasienten døde i et intraktabelt septisk sjokk kun 56 timer etter overflyttingen fra Pakistan til Norge.
De første prøvene til mikrobiologiske undersøkelser ble tatt morgenen etter overflytting. Hurtige svar om mikrobeidentitet og resistensforhold er viktig for målrettet antibiotikabehandling. Meticillinresistente gule stafylokokker ble påvist direkte fra screeningprøver ved en kommersiell genteknologisk metode og videreformidlet innen tre timer.
De øvrige prøvene ble dyrket med tradisjonelle mikrobiologiske metoder. Slike undersøkelser tar normalt 2 – 3 dager til prøvesvar og lengre tid ved blandingskulturer. I dette tilfellet ble den mikrobiologiske diagnostiske prosessen betydelig forkortet (1 – 2 dager til prøvesvar) ved bruk av hurtigmetoder for identifisering av bakterier (massespektrometri) og direkte resistensbestemmelse fra positive blodkulturer. Foreløpig resistensbestemmelse med mistanke om ekstendert spektrum-betalaktamase (ESBL)-produserende gramnegative staver kunne derfor formidles allerede dagen etter positive blodkulturer. Mikrobefunn med klinisk betydningsfulle resistensmekanismer er vist i tabell 1. Totalt ble det i åtte ulike isolater av svært multiresistente gramnegative tarmbakterier (syv forskjellige species) påvist karbapenemaseproduksjon (tab 2).
|
Tabell 2 Et representativt utvalg av multiresistente ESBLCARBA-produserende gramnegative isolater fra pasienten med angivelse av klinisk prøvemateriale, bakteriespecies, resistensforhold og resistensmekanisme
|
|
Species
|
Klebsiella pneumoniae
|
Klebsiella pneumoniae
|
Morganella morganii
|
Proteus mirabilis
|
Acinetobacter baumannii
|
Providencia stuartii
|
Pseudomonas aeruginosa
|
Escherichia coli
|
|
Isolert fra
|
Blod
Nedre luftveier
Sår
|
Sentralt venekateter
|
Sentralt venekateter
|
Sentralt venekateter
Sår
|
Sentralt venekateter
|
Sår
|
Sår
|
Rektal screening
|
|
Antibiotika¹
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Piperacillin-tazobactam
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
R
|
R
|
|
Cefotaksim
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
R³
|
R
|
|
Ceftazidim
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
R
|
R
|
|
Cefuroksim
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
R³
|
R
|
|
Aztreonam
|
R
|
R
|
R
|
S
|
R³
|
I
|
R
|
R
|
|
Meropenem
|
R
|
S²
|
I
|
I
|
R
|
S²
|
R
|
S²
|
|
Ertapenem
|
R
|
S²
|
R
|
R
|
R³
|
S²
|
R³
|
R
|
|
Imipenem
|
R
|
S
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R
|
S²
|
|
Gentamicin
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
S
|
|
Amikacin
|
R
|
S
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R
|
S
|
|
Tobramycin
|
R
|
R
|
R
|
R
|
S
|
R³
|
R
|
R
|
|
Ciprofloksacin
|
I
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R
|
R
|
|
Tigecyklin
|
I
|
I
|
R³
|
R³
|
R³
|
R³
|
R³
|
I
|
|
Trimetoprim-sulfametoksazol
|
S
|
R
|
R
|
S
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
|
Fosfomycin
|
R
|
S
|
R
|
R
|
R³
|
R
|
R³
|
S
|
|
Kolistin
|
S
|
S
|
R³
|
R³
|
S
|
R³
|
S
|
S
|
|
Resistensmekanisme⁴
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ESBLCARBA
|
OXA-48
|
OXA-48
|
OXA-48, NDM
|
NDM
|
OXA-23
|
NDM
|
VIM
|
OXA-48
|
|
ESBLA
|
–
|
CTX-M
|
CTX-M
|
CTX-M
|
–
|
–
|
–
|
CTX-M
|
|
ESBLM
|
CMY
|
–
|
–
|
–
|
–
|
CMY
|
–
|
CMY
|
|
[i]
|
Gramnegative bakterieisolater med mistanke om karbapenemaseproduksjon ble videresendt til Nasjonal kompetansetjeneste for påvisning av antibiotikaresistens (K-Res) ved Universitetssykehuset Nord-Norge for videre undersøkelse. Resultatene viste at pasienten var kolonisert/infisert med flere ulike svært multiresistente gramnegative bakterier med ulike typer av plasmidmedierte (overførbare) karbapenemaser (ESBLCARBA), ofte i kombinasjon med andre ESBL-typer (ESBLA og ESBLM), som førte til nedsatt følsomhet/resistens mot nesten alle β-laktam-antibiotika (tab 2).
Resistensprofilen viste at alle isolatene var svært multiresistente. Flere av bakteriene var kun følsomme for siste skanse antibiotika (kolistin). Videre var flere av isolatene høygradig resistente mot gentamicin, tobramycin og amikacin, noe som indikerer tilstedeværelse av overførbare enzymer (16S rRNA-metylaser) som gir bredspektret aminoglykosidresistens (2).
Diskusjon
Pasientforløpet illustrerer en problemstilling med økende aktualitet: alvorlige infeksjoner forårsaket av multiresistente bakterier ervervet i utlandet.
Brannsår vil raskt koloniseres av bakterier, fra pasienten selv eller fra miljøet. Oppvekst av bakterier fra såroverflatene indikerer likevel ikke nødvendigvis en sårinfeksjon som skal behandles. Man må legge mer avgjørende vekt på lokale inflammatoriske tegn og særlig på mikrober i prøvematerialer fra normalt sterile områder, som her i blod, nedre luftveier eller sentralt venekateter.
Både operasjoner på, og sårstell av, brannskadet hud kan gi forbigående bakteriemi. Tall for hyppighet av forbigående bakteriemi ved rengjøring av store brannsår har variert fra 13 % til 65 % (3, 4).
Pasienten fikk det første døgnet etter ankomst til Brannskadeavsnittet piperacillin-tazobactam. En helhetlig klinisk vurdering etter at sårflatene var grundig rengjort ga ikke grunnlag for å kontinuere med antibiotika. I ettertid vet vi nå også at alle gramnegative isolater fra normalt sterile områder senere viste seg å være resistente mot piperacillin-tazobactam.
De mikrobiologiske analysene av sårprøver ble svært arbeidskrevende ettersom vi fant inntil ti ulike bakteriespecies. De fleste av de gramnegative isolatene viste seg å produsere plasmidmedierte ESBL-typer (ESBLA, ESBLM-C, ESBLCARBA). Det er sannsynlig at pasientens multiresistente isolater ble ervervet under sykehusoppholdet i Pakistan. Flere studier har vist at reise og sykehusopphold i utlandet, og spesielt i det indiske subkontinentet, er en risikofaktor for kolonisering eller infeksjon med multiresistente mikrober (5 – 7). For å unngå sekundær spredning vil isolering og screening av pasienter være et viktig tiltak. Selv om slike isolater er sjeldne i Norge, har det vært beskrevet utbrudd med ESBLCARBA-produserende isolater sekundært etter introduksjon via import (8).
Siden 2006 har det vært en jevnt økende bruk av karbapenemer også i Norge (9). Midlene er effektive med svært bredt antibakterielt spekter og har beskjedne toksiske bivirkninger. Studier viser en klar assosiasjon mellom en liberal bruk av bredspektrede antibiotika og forekomsten av resistens (10 – 12). Høyst relevant er også en studie fra den aktuelle brannskadeavdelingen i Islamabad som viste at allerede i 2012 var 24 % av K. pneumoniae-isolater og hele 36 % av P. aeruginosa-isolater hos brannskadede i Islamabad resistente mot imipenem (13).
Det er klare norske retningslinjer for screening av pasienter som har vært innlagt på sykehus utenfor Norden med tanke på mulig MRSA-smitte (14). Våre erfaringer tilsier at det ved hjemkomst må fokuseres minst like mye på å avklare om pasienter fra utlandet er infisert, eller kolonisert, med multiresistente gramnegative stavbakterier eller vancomycinresistente enterokokker. I nye anbefalinger fra Folkehelseinstituttet tilrådes det ved innleggelse i norske sykehus prøvetaking for ESBL-holdige bakterier av alle pasienter som har vært innlagt i helseinstitusjon utenfor Norden (15).
Hurtig mikrobiologisk diagnostikk og målrettet behandling er avgjørende for effektiv behandling av alvorlige systemiske infeksjoner forårsaket av multiresistente bakterier. Nye metoder som massespektrometri, direkte resistensbestemmelse og genteknologiske metoder tillot i dette tilfellet raskere svar for blant annet meticillinresistente gule stafylokokker og mistanke om ESBL-produserende gramnegative staver.
Forekomsten av meticillinresistente gule stafylokokker, linezolid- og/eller vancomycinresistente enterokokker samt gramnegative stavbakterier med påviste karbapenemaser (ESBLCARBA) overvåkes gjennom Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) av hensyn til folkehelsen. ESBLCARBA, også kalt karbapenemaser, er β-laktamaser som kan inaktivere karbapenemer i tillegg til andre β-laktamer (16). Isolater med ESBLCARBA er sjeldne i Norge (9), men globalt raskt økende. Den globale spredningen av gramnegative tarmbakterier med ESBLCARBA gir grunn til særlig stor bekymring på grunn av multiresistens med svært få eller ingen effektive behandlingsalternativer.
Flere ESBLCARBA-positive isolater var også resistente mot aminoglykosider og fluorokinoloner. Denne kombinasjonen gir bredspektret resistens mot våre viktigste antibiotikagrupper i behandlingen av alvorlige bakterielle infeksjoner. Genene som koder for slike resistensmekanismer er hovedsakelig lokalisert på mobile DNA-elementer som lett kan overføres mellom ulike bakteriearter. Dette gjør resistensspredningen i en bakteriepopulasjon generelt mer effektivt og spesielt under antibiotikaseleksjon.
Valg av antimikrobiell terapi under slike forhold er svært vanskelig og eksperimentell. Det pågår, men foreligger ingen randomiserte kliniske studier som gir et evidensbasert terapeutisk valg (16, 17). Oppsummeringer fra flere observasjonsstudier støtter valg av kombinasjons- fremfor monoterapi i behandlingen av multiresistente ESBLCARBA-produserende Enterobacteriaceae (17, 18). Meropenem/doripenem og kolistin bør inngå i slike terapivalg. I tillegg kan man legge til et aminoglykosid, tigecyklin, fosfomycin eller rifampicin avhengig av resistensbestemmelse. Tängden & Giske (16) anbefaler en kombinasjon av kolistin og meropenem ved karbapenem med minste hemmende konsentrasjon (MIC) ≤ 4 mg/l. Ved karbapenem med minste hemmende konsentrasjon (MIC) > 8 mg/l eller ved empirisk behandling av mistenkt ESBLCARBA-sepsis uten kjent resistens bør tre midler velges ved at tigecyklin legges til kolistin og meropenem. Grunnet koblet resistens mellom aminoglykosid og karbapenemer vil aminoglykosid som tredje middel være et usikkert valg. Kolistin som monoterapi er ikke anbefalt grunnet høy risiko for terapisvikt (16).
Ved overflytting av pasienter etter omfattende sykehusbehandling i utlandet anbefales rutinemessig konsultasjon med smittevernpersonell. Pasienten isoleres ved ankomst sykehus i Norge. Det kan diskuteres om isolasjonsrutinene i enkelte tilfeller bør opprettholdes selv om screeningprøver for meticillinresistente gule stafylokokker og andre antibiotikaresistente bakterier er negative, spesielt fordi pågående antibiotikabehandling under prøvetaking kan gi falskt negative prøvesvar. Dette gjelder særlig dersom pasienten har sår med sekresjon, har vært intensivbehandlet, behandlet for brannskader eller gjennomgått operative inngrep i utlandet.
Mer enn ett år etter dødsfallet har vi ikke gjenfunnet noen av de multiresistente isolatene i kliniske isolater fra pasienter som senere har vært behandlet ved avdelingen.
Konklusjon
Pasienter som overflyttes fra sykehus i utlandet kan være infisert eller kolonisert med svært multiresistente gramnegative stavbakterier i tillegg til meticillinresistente gule stafylokokker og vankomycinresistente enterokokker. Håndtering av slike pasienter bør derfor være planlagt før pasienten ankommer.
God kommunikasjon mellom behandlende kliniker, mikrobiolog og smittevernpersonell er viktig. Hurtig mikrobiologisk diagnostikk med rask identifikasjon av behov for «skreddersydd» antibiotikabehandling kan være kritisk.
Ved septisk sjokk er det svært viktig å komme i gang med effektiv antimikrobiell terapi så tidlig som mulig (19). Ved gramnegativt septisk sjokk er det relevant å gi empirisk dekning med to baktericide midler som dekker Pseudomonas-bakterien, f.eks. meropenem og gentamicin. Siden ESBLCARBA-resistens ofte er koblet til resistens mot aminoglykosider kan imidlertid selv denne kombinasjonen medføre risiko for terapisvikt. I slike tilfeller vil det være nødvendig å inkludere kolistin og tigecyklin i behandlingsregimet til resistenssvar eventuelt tillater overgang til mindre nefrotoksiske midler.
