Alkoholmisbruk har betydelige medisinske, sosiale og samfunnsøkonomiske konsekvenser. Alkoholmarkører kan være et nyttig hjelpemiddel for å identifisere individer med overforbruk av alkohol, både i rent medisinske og i medisinsk-juridiske (sanksjonære) sammenhenger.
Et høyt alkoholkonsum er en risikofaktor for å utvikle en rekke psykiske og somatiske sykdommer, for å bli utsatt for ulykker og for å begå og bli rammet av kriminelle handlinger. Hvor grensen går mellom et ufarlig forbruk og et forbruk som disponerer for skadevirkninger og avhengighet, vet man ikke sikkert. Helsedirektoratet anbefaler at alkoholinntaket ikke overstiger 10 g per dag for kvinner og 20 g per dag for menn (1 ). Alkoholinntak måles gjerne i alkoholenheter (fig 1), der én enhet etter norsk definisjon tilsvarer 12,8 g etanol.
Figur 1 Én alkoholenhet er 12,8 g ren alkohol – her vist ved tilsvarende volum av øl, vin og brennevin
De mest brukte biomarkørene for alkoholinntak og deres viktigste egenskaper presenteres i tabell 1. Noen av disse kan brukes til å identifisere et skadelig forhøyet alkoholkonsum over tid, andre indikerer at alkohol nylig er inntatt. Disse er derfor egnet for hyppige kontroller av at en avtale om totalavhold overholdes. Alkoholmarkører kan brukes i medisinsk øyemed, for eksempel i forbindelse med diagnostikk og oppfølging av alkoholavhengighet og alkoholrelaterte lidelser.
Tabell 1 Gamle og nye biomarkører for alkoholinntak og forhøyet alkoholkonsum. Når risikoen for falskt negative svar er høy, kan resultatet av analysen være normal også hos personer med et relativt høyt alkoholkonsum. Når risikoen for falskt positive svar er høy, kan resultatet av analysen være forhøyet også hos personer som ikke har inntatt alkohol, for eksempel på grunn av sykdommer som ikke er relatert til alkoholbruk. MCV = mean corpuscular volume (gjennomsnittlig erytrocyttvolum), ASAT = aspartataminotransferase, ALAT= alaninaminotransferase, gamma-GT = gammaglutamyltransferase, CDT % = karbohydratfattig transferrin, EtG = etylglukuronid, EtS = etylsulfat, PEth = fosfatidyletanol
Markør
Prøvemedium
Påvisningstid for forhøyet verdi etter avsluttet etanolinntak
Risiko for falskt negative prøvesvar
Risiko for falskt positive prøvesvar
Indirekte alkoholmarkører ¹
MCV
Fullblod
2 – 4 måneder
Høy
Høy
ASAT
Serum, plasma
2 – 3 uker
Høy
Høy
ALAT
Serum, plasma
2 – 3 uker
Høy
Høy
Gamma-GT
Serum, plasma
2 – 3 uker
Moderat
Høy
CDT %
Serum, plasma
2 – 3 uker
Moderat – høy
Lav
Direkte alkoholmarkører ²
EtG/EtS
Urin, serum, fullblod
Inntil 5 dager³
Lav
Lav
PEth
Fullblod
2 – 3 uker
Lav
Lav
[i]
En stor andel av dem som har psykiske og somatiske sykdommer som følge av et skadelig høyt alkoholinntak, vil ikke gi nøyaktige opplysninger om sitt konsum. Da er objektive mål som alkoholmarkører nyttig. I behandling av alkoholavhengighet og alkoholrelaterte lidelser er reduksjon eller avhold sentralt, og dette kan monitoreres med alkoholmarkørmåling. Alkoholmarkører kan også brukes i medisinsk-juridiske sammenhenger, for eksempel i førerkortsaker eller omsorgssaker. I disse tilfellene tas prøven etter egne retningslinjer for å sikre beviskjeden, og et eventuelt positivt svar bekreftes med en ekstra analyse. Slike prøver kalles gjerne sanksjonære (2 ).
Hensikten med denne artikkelen er å presentere de nyeste og mest aktuelle biomarkørene for etanolinntak som er tilgjengelige som rutineanalyser i Norge: karbohydratfattig transferrin (carbohydrate deficient transferrin, CDT), etylglukuronid (EtG), etylsulfat (EtS) og fosfatidyletanol (PEth). Vi kommer med anbefalinger om hvordan disse best kan benyttes til diagnostikk og behandling samt i medisinsk-juridisk sammenheng.
Artikkelen bygger på litteratursøk i PubMed samt forfatternes egne erfaringer med analysene.
Karbohydratfattig transferrin i serum
Måling av karbohydratfattig transferrin har i mange år vært den mest brukte analysen for påvisning av et kronisk høyt alkoholkonsum. Et høyt alkoholinntak fører til enreduksjon i transferrinets karbohydratinnhold, derav betegnelsen «karbohydratfattig». Halveringstiden for karbohydratfattig transferrin er 7 – 15 dager, slik at en forhøyet verdi gjerne vil normaliseres eller falle betydelig i løpet av 2 – 4 uker etter avsluttet inntak. Karbohydratfattig transferrin måles i dag som den relative mengden i prosentandel av totaltransferrin (CDT %). Dette gir bedre sensitivitet og spesifisitet enn måling av absoluttkonsentrasjonen.
I en studie der man sammenlignet kvinner og menn som drakk mer enn henholdsvis 20 g og 30 g etanol daglig over lengre tid med personer med et lavere inntak, ga en grenseverdi på 1,7 % en sensitivitet på 51 % og en spesifisitet på 93 % (3 ). Norske laboratorier opererer med grenseverdier på mellom 1,7 % og 2,5 %. Siden det er stor individuell variasjon i CDT %-normalverdien ved avholdenhet, vil mange med et skadelig høyt alkoholinntak teste negativt ved bruk av disse grensene. Én mulig tilnærming er derfor å la pasienten være totalt avholdende i fire uker. Man kan så måle CDT %-verdien i blod for å få en individuell utgangsverdi eller «nullverdi». En senere betydelig økning i verdien, for eksempel på mer enn 30 %, vil indikere tilbakefall til høyt alkoholinntak.
Den mest utbredte analysemetoden for CDT %-måling av i Norge er en immunkjemisk metode. Det er rapportert at ulike leversykdommer kan påvirke immunkjemiske analyser (4 ), i motsetning til metoder som er basert på kapillærelektroforese eller væskekromatografi (5 , 6 ). Kjønn, alder, etnisitet, kroppsvekt eller tobakksrøyking påvirker ikke CDT %-nivået (6 ). Det er viktig å merke seg at nivået normalt øker med 0,4 – 0,6 prosentenheter ved graviditet (5 ).
Etylglukuronid og etylsulfat i urin
Under 0,1 % av inntatt etanol metaboliseres til etylglukuronid og etylsulfat (7 , 8 ). Disse metabolittene forsvinner langsommere fra kroppen enn etanol, og de er derfor egnet for å påvise alkoholinntak også etter at etanolen er eliminert.
Påvisningstiden for etylglukuronid og etylsulfat i urin er avhengig av størrelsen på alkoholinntaket, urinens fortynningsgrad og analysemetodens følsomhet. Ved en nedre grenseverdi for etylglukuronid på 100 ng/ml vil påvisningstiden vanligvis være inntil 24 timer ved inntak av 1 – 2 alkoholenheter og inntil 48 timer ved inntak av 3 – 4 alkoholenheter (fig 1) (8 ). Etter et høyt og langvarig alkoholinntak kan etylglukuronid påvises i opptil fem døgn selv ved en påvisningsgrense på 500 ng/ml (8 ). Det er beskrevet en sammenheng mellom konsentrasjonen av etylglukuronid og etylsulfat i urin og inntatt mengde alkohol, men på grunn av individuelle variasjoner kan ikke den nøyaktige mengden inntatt alkohol bestemmes ut fra en målt urinkonsentrasjon. Nyresvikt kan forlenge påvisningstiden betydelig (9 ). Etylglukuronid og etylsulfat kan også analyseres i blod eller serum, men med kortere påvisningstider enn i urin. Det brukes derfor lite.
Det er ikke enighet om hva som er den mest hensiktsmessige nedre grenseverdien for når etylglukuronid og etylsulfat skal rapporteres som positive (8 ). Generelt vil lave grenser gi økt sensitivitet og lengre påvisningstid, men også økt risiko for at uforvarende inntak av små alkoholmengder kan gi positiv test. Eksempler på dette er bruk av etanolholdig munnskyllevann eller håndsprit, eller inntak av fermenterte matvarer og «alkoholfrie» øl- og vintyper (som kan inneholde små mengder etanol) (10 ). Mengden er imidlertid så lav i disse produktene at det vanligvis bare er mulig å påvise etylglukuronid og etylsulfat de første timene etter inntak. Personer som jevnlig kontrolleres for alkoholavhold med etylglukuronid/etylsulfat, bør instrueres i å unngå slike produkter døgnet forut for prøvetaking.
Hvis urinen er kolonisert med visse bakterietyper eller gjærsopp, kan glukose omdannes til etanol og videre til etylglukuronid under prøvelagring. Dette kan særlig skje hos personer med diabetes og hos gravide. Motsatt kan etylglukuronid i noen tilfeller hydrolyseres av bakterier i urinen, noe som gir en viss risiko for falskt negative resultater (11 ). Disse feilkildene kan unngås ved samtidig måling av etylsulfat, som i prinsippet ikke påvirkes av slike forhold (12 ). Tradisjonelt analyseres begge markørene samtidig siden dette kan øke analysesikkerheten og bedre sensitiviteten (13 ), men det diskuteres om det er tilstrekkelig å måle kun etylsulfat.
Hvis man ønsker å få bekreftet totalavhold, vil en grense for etylglukuronid på 200 ng/ml gi få falskt positive resultater, men ikke eliminere muligheten for positiv prøve etter uforvarende, små alkoholinntak. En grense på 500 ng/ml vil på sin side gi lavere sensitivitet for påvisning av et lite til moderat alkoholinntak. Derfor bør bruksområdet være avgjørende for valg av grenseverdier og fortolkning. Ved norske laboratorier benyttes grenseverdier på 200 – 500 ng/ml for etylglukuronid og på 100 – 200 ng/ml for etylsulfat.
Vanninnholdet i urinen varierer over tid. Det er således vanlig å måle kreatininkonsentrasjonen i urinen som et mål på fortynningsgraden (7 ). Prøvegivere bør få beskjed om å avstå fra store væskeinntak forut for prøvetakingen, siden dette vil fortynne urinen, noe som kan føre til falskt negative resultater.
Fosfatidyletanol i fullblod
Fosfatidyletanol er en samlebetegnelse på en gruppe fosfolipider som dannes når etanol reagerer med fosfatidylkolin i cellemembraner. Molekylet består av en fosfoetanolgruppe bundet til to fettsyrer (14 ). Fettsyresammensetningen varierer og gir opphav til mange ulike undertyper, der hver av de to fettsyrene betegnes ut fra antall karbonatomer og antall dobbeltbindinger, atskilt med et kolon. De kvantitativt viktigste variantene er PEth 16:0/18:1 og PEth 16:0/18:2 (14 ). Siden fosfatidyletanol ekstraheres fra cellemembranen i røde blodceller, må prøvetaking skje med bruk av EDTA-glass, som sendes til laboratoriet i form av fullblod (15 ).
Ett enkelt alkoholinntak som gir en etanolkonsentrasjon på omkring 1 ‰ vil være tilstrekkelig til å gi påvisbare nivåer av fosfatidyletanol (16 ). Resultatene i en nylig publisert studie viser at ett enkelt inntak av omtrent to enheter alkohol kan være nok til at nivået av total PEth stiger med 0,03 – 0,04 μmol/l (17 ). Fosfatidyletanol har en halveringstid på rundt 3 – 5 dager hos personer med høyt alkoholforbruk, men den er lengre, inntil 10 – 12 dager, hos dem som drikker mindre og sent i forløpet.
Fosfatidyletanol påvises vanligvis i 2 – 3 uker etter drikkeslutt hos personer med et kronisk høyt alkoholforbruk (15 ), men det er ikke utenkelig med en lengre påvisningstid så lenge utgangsverdien er høy og nedre grenseverdi for påvisning er lav.
Siden fosfatidyletanol måles i blod, slipper prøvegiver å avgi urinprøve under observasjon, slik vedkommende må dersom etylglukuronid/etylsulfat brukes i medisinsk-juridisk sammenheng. Det kan også brukes til å identifisere personer med et sannsynlig skadelig høyt alkoholinntak. Dette kan være nyttig i diagnostikk og oppfølging ikke bare av ruslidelser, men også psykiske og somatiske lidelser der høyt alkoholinntak kan være en utløsende og/eller vedlikeholdende faktor.
På grunn av individuell variasjon i hvor mye fosfatidyletanol som dannes etter et alkoholinntak, er det som for andre alkoholmarkører vanskelig å korrelere en gitt verdi til en eksakt mengde inntatt etanol. Det finnes derfor foreløpig ingen internasjonal konsensus om hvilke grenseverdier som bør gjelde.
I Sverige er de blitt enige om en nasjonal standardisering der verdier av PEth 16:0/18:1 under 0,05 μmol/l regnes som indikasjon på totalavhold eller et sporadisk/ubetydelig etanolkonsum (16 ), men det diskuteres nå om denne grensen bør senkes. I Norge har vi derfor valgt en nedre grense på 0,03 μmol/l, bl.a. basert på en nyere studie (18 ). Verdier over 0,30 μmol/l angis å indikere et overforbruk (16 ). Det er imidlertid viktig å være klar over at en del prøvegivere vil kunne ha et skadelig høyt alkoholforbruk også med en målt PEth-konsentrasjon på under 0,30 μmol/l (18 ). En verdi under denne grensen vil derfor ikke nødvendigvis utelukke muligheten for alkoholoverforbruk (fig 2).
Figur 2 Grenseverdier for alkoholmarkøren fosfatidyletanol (PEth 16:0/18:1) i blod og fortolkning av målte konsentrasjoner i enkeltprøver. Grensen mellom moderat alkoholkonsum og overforbruk er ikke skarp. Ved påvisning av verdier i øvre del av området anbefales det å gjennomføre en detaljert alkoholanamnese, ev. tettere oppfølging av pasienter under behandling eller kontroll
Ved etanolkonsentrasjoner i blod på over 0,1 ‰ på prøvetidspunktet kan fosfatidyletanol dannes i prøveglasset etter prøvetaking og verdien bli falskt forhøyet (15 ). For å utelukke denne feilkilden kan man eventuelt måle etanol i prøven. Følgelig bør man vente med prøvetaking dersom man mistenker at prøvegiver er påvirket av etanol. Kjønn, alder, kroppsmasseindeks eller sykdom ser ikke ut til å påvirke nivået av fosfatidyletanol (15 ).
Praktiske råd
Ingen av dagens alkoholmarkører kan alene brukes i kartlegging og oppfølging av alle aspekter ved en persons alkoholforbruk. Markørene kan komplettere hverandre, og de kan kombineres avhengig av anvendelsesområde (tab 2).
Tabell 2 Mulige indikasjoner for analyse av alkoholmarkører, forslag til prøvetakingsstrategier og fortolkning av prøvesvar. De foreslåtte kontrolloppleggene utelukker ikke overforbruk eller inntak av alkohol fullstendig, men er et kompromiss mellom det som vil sikre høvelig god oversikt over alkoholinntaket i forhold til indikasjonen og den grad av inngripen i privatlivet som det er rimelig for prøvegiver å forplikte seg til
Indikasjon
Prøvetakingsstrategi
Tolkning
Problemer
Påvise/avkrefte inntak av alkohol siste få dager
EtG/EtS i urin
Positiv prøve indikerer alkoholinntak
Små inntak, eller større inntak > 1 – 2 døgn før prøvetaking, detekteres ikke nødvendigvis
Bekrefte alkoholavhold, ev. bare sporadisk eller ubetydelig inntak
EtG/EtS i urin 2 ganger per uke, ev. 1 gang per uke kombinert med stikkprøver
Positiv prøve indikerer alkoholinntak
Hyppig prøvetaking, overvåket prøvegiving nødvendig for å unngå juks. Lite egnet dersom et lavt konsum tillates
PEth hver 2. – 4. uke
Verdier < 0,03 μmol/l¹ er forenlig med alkoholavhold eller sporadisk/lavt inntak
Kan ikke utelukke små/sporadiske inntak
Kontrollere at et moderat, «akseptabelt» alkoholforbruk overholdes over tid
CDT % hver 2. – 4. uke
Verdier < 1,7 %² er forenlig med et lavt og/eller sporadisk alkoholkonsum
Svært mange individer med skadelig høyt alkoholkonsum vil også ha verdier < 1,7 %
CDT % hver 2. – 4. uke etter negative EtG/EtS-prøver i 1 md.
Betydelig (> 30 %?) økning av CDT %-verdien sammenlignet med «nullverdi» kan indikere tilbakefall til skadelig høyt alkoholkonsum³
Usikker grenseverdi for å fastslå tilbakefall – fare for både falskt negative og falskt positive
PEth hver 2. – 4. uke
Verdier < 0,03 μmol/l regnes som en indikasjon på lavt og/eller sporadisk alkoholkonsum, mens verdier > 0,30 μmol/l indikerer et overforbruk
En del individer med skadelig høyt alkoholkonsum vil ha verdier < 0,30 μmol/l. Store enkeltinntak detekteres ikke nødvendigvis
Detektere overforbruk av alkohol (ved klinisk mistanke eller som screening i relevant sammenheng)
CDT % (enkeltverdi)
Verdier > 1,7 %² indikerer overforbruk av alkohol
Lav sensitivitet – mange med skadelig høyt alkoholkonsum vil ha lavere verdier. Ikke egnet som screeningtest
PEth (enkeltverdi)
Verdier > 0,30 μmol/l¹ indikerer overforbruk av alkohol
Moderat sensitivitet – en del med skadelig høyt alkoholkonsum vil ha lavere verdier
[i]
I medisinsk sammenheng kan det være nyttig å avdekke et høyt alkoholinntak ved utredning av tilstander som for eksempel angst, depresjon, kognitiv svikt, pankreatitt, leverpåvirkning, hypertensjon, kardiomyopati, nevropati, falltendens og ulike typer akutte skader. I slike tilfeller kan måling av fosfatidyletanol i fullblod brukes, eventuelt i kombinasjon med måling av etylglukuronid/etylsulfat i urin.
For å kontrollere at en avtale om avhold eller kun minimalt alkoholinntak overholdes, er jevnlig testing med etylglukuronid/etylsulfat (1 – 2 ganger per uke, eventuelt supplert med stikkprøver), fosfatidyletanol eller en kombinasjon av etylglukuronid/etylsulfat og CDT %-måling mulige alternativer. Det er imidlertid viktig å være klar over at en PEth-konsentrasjon under nedre grense på 0,03 μmol/l alene ikke sikkert kan bekrefte at prøvegiver er fullstendig avholdende, slik det kan kreves i saker der det er mistanke om alkoholbruk i svangerskapet eller etter dommer for kjøring i alkoholpåvirket tilstand.
Ved å analysere etylglukuronid/etylsulfat i urin to ganger i uken i fire uker kan man bekrefte at prøvegiver har vært tilnærmet avholdende eller avholdende. Man kan så gjøre en CDT %-måling i blod for å få en utgangsverdi. En senere betydelig økning i CDT %-nivået, for eksempel på mer enn 30 %, eller økning av fosfatidyletanolnivået til tidligere nivå, vil indikere tilbakefall til høyt alkoholinntak.
For å bekrefte eller avkrefte alkoholinntak få dager i forkant av prøvetakingen er etylglukuronid/etylsulfat velegnede markører. CDT %-måling egner seg ikke som screeningtest for alkoholoverforbruk og bør ikke alene være grunnlag for sanksjoner. Verken for CDT %-måling eller fosfatidyletanol tilbys det analyser som formelt sett oppfyller kravene til metodebruk ved medisinsk-juridiske formål (2 ). Hvis prøvesvarene likevel brukes i saker der sanksjoner kan være aktuelt, må rekvirentene kjenne til denne begrensningen.
For alle biomarkørene er det viktig at man er klar over de feilkildene og begrensningene som finnes. Et resultat fra en alkoholmarkøranalyse bør sammenholdes med opplysninger fra prøvegiver eller komparenter. Den kliniske undersøkelsen og samtalen med pasienten bør alltid være det viktigste i behandling og oppfølging av alkoholrelatert sykdom.
