Tryggere behandling med serumkonsentrasjonsmåling av de nye antikoagulasjonsmidlene?

Sammenheng mellom dose og konsentrasjon

Serumkonsentrasjonen av et legemiddel bestemmes av farmakokinetiske prosesser som absorpsjon, fordeling, metabolisme og ekskresjon. Disse prosessene kan påvirkes av variabler som blant annet pasientens alder, kjønn, kroppsvekt og nyrefunksjon og av farmakogenetiske forhold og interaksjoner knyttet til metabolisme og transport. For NOAK-midlene er metabolisme og transport i hovedsak omfattet av cytokrom P-450 (CYP) 3A4 og permabilitetsglykoprotein (P-gp) (tab 2) (4 – 7).

P-gp er en efflukspumpe som blant annet finnes i tarmveggen og i nyretubuli (8). P-gp pumper legemidler som er substrater tilbake til tarmlumen og ut i nyretubuli, slik at eksponeringen for legemidlet reduseres. Alle de nye antikoagulasjonsmidlene er substrater for P-gp.

En rekke legemidler kan forårsake interaksjoner gjennom å hemme eller indusere P-gp og dermed medføre høyere og lavere serumkonsentrasjoner av dabigatran, rivaroksaban og apiksaban (tab 3). I tillegg kan de to sistnevnte også påvirkes av interaksjoner gjennom hemming/induksjon av CYP3A4 (tab 3). Ved behandling med CYP3A4-/P-gp-hemmerne klaritromycin og ketokonazol er det vist en økning i serumkonsentrasjon av rivaroksaban på henholdsvis 50  % og 150  % (6). Dabigatran elimineres hovedsakelig renalt, og serumkonsentrasjonen er derfor i større grad enn for rivaroksaban og apiksaban avhengig av endringer i nyrefunksjonen.

Den serumkonsentrasjonen som oppnås ved dosering av et de nye antikoagulasjonsmidlene i en gitt dose kan variere betydelig mellom ulike individer og er vanskelig å forutsi. I RE-LY-studien ble det påvist en interindividuell variasjon i serumkonsentrasjonen av dabigatran på over fem ganger mellom 10- og 90-prosentilen ved én og samme dose (9). Den interindividuelle variasjonen for rivaroksaban og apiksaban er på omtrent samme nivå (10, 11).

Sammenheng mellom konsentrasjon og effekt

For dabigatran er det i etterkant av RE-LY-studien publisert data som viser at det er en klar sammenheng mellom høye serumkonsentrasjoner og økt blødningsrisiko og mellom lave serumkonsentrasjoner og økt risiko for tromboemboliske episoder (9). Basert på disse dataene er det beregnet en modell for risiko for iskemiske hjerneslag og blødning ved ulike serumkonsentrasjoner i ulike aldersgrupper (fig 1). Risikoen for blødning øker relativt lineært med økende serumkonsentrasjon, mens risikoen for iskemisk hjerneslag er særlig økt ved de laveste serumkonsentrasjonene.

Figur 1  a) Risiko for større blødning og b) risiko for iskemisk hjerneslag/systemisk embolisme ved ulike plasmakonsentrasjoner (dalverdier) av dabigatran hos pasienter i alderen 65 år, 75 år og 85 år med atrieflimmer. Kovariater som det er tatt hensyn til i analysen inkluderer kjønn, tidligere hjerneslag og diabetes. Data fra Reilly og medarbeidere (9), gjengitt med tillatelse

Risikoen for blødninger øker dessuten med alderen. Ved en gitt konsentrasjon er risikoen for blødning hos en 75 år gammel pasient tilnærmet fordoblet sammenlignet med risikoen hos en pasient på 65 år. Hos en pasient på 85 år er blødningsrisikoen ytterligere økt. Modellen gir grunnlag for å angi det serumkonsentrasjonsområdet for dabigatran som medfører lavest samlet risiko for tromboemboliske hendelser og blødninger for en gitt pasientgruppe, som eksemplifisert i figur 2 (9).

Figur 2  Estimert risiko for henholdsvis større blødning og iskemisk hjerneslag/systemisk embolisme ved ulike plasmakonsentrasjoner av dabigatran hos en 72 år gammel mann med atrieflimmer, tidligere hjerneslag og diabetes mellitus. Bokser og linjer i øverste del av figuren indikerer mediane konsentrasjoner av dabigatran med tilhørende 10- og 90-prosentiler. Øverste linje gjelder dosen 150 mg × 2, nederste linje dosen 110 mg × 2. Data fra Reilly og medarbeidere (9), gjengitt med tillatelse

For rivaroksaban og apiksaban er dataene langt mer usikre enn for dabigatran, men generelt er det vist at blødningsrisikoen øker med økende serumkonsentrasjon. I en studie av rivaroksaban ved behandling av dyp venetrombose fant man at en dobling av serumkonsentrasjonen medførte 50  % økt risiko for blødning (12). I en studie ved ikke-klafferelatert atrieflimmer ble det vist at økt serumkonsentrasjon av apiksaban medførte en økning i blødningsrisikoen (13). For apiksaban er det også vist at antikoagulasjonseffekten, målt som anti-Xa-aktivitet, er tilnærmet proporsjonal med serumkonsentrasjonen av legemidlet (14).

Nytten av serumkonsentrasjonsmålinger

Serumkonsentrasjonsbestemmelse utføres tradisjonelt for legemidler med stor farmakokinetisk variabilitet og liten terapeutisk bredde, der det er vanskelig å måle farmakodynamiske endepunkter direkte og der det er tydelig sammenheng mellom konsentrasjon og effekt/bivirkninger (15).

Vi har over belyst at det foreligger stor farmakokinetisk variabilitet ved de nye antikoagulasjonsmidlene, hvor serumkonsentrasjonen blant annet avhenger av forhold som nyrefunksjon, P-gp-aktivitet og variasjoner i CYP-metabolismen. En andel av pasientene vil, selv ved tilpassede standardiserte doser, få høye eller lave serumkonsentrasjoner, med ledsagende økt risiko for blødning eller tromboemboliske hendelser. For alle de nye midlene ser det ut til at det foreligger et terapeutisk vindu mellom disse ytterpunktene hvor den samlede risikoen for disse endepunktene er lavere.

Det farmakodynamiske endepunktet for de nye antikoagulasjonsmidlene er mangel på tromboemboliske hendelser, et endepunkt som ikke er hensiktsmessig å benytte til vurdering av behandlingseffekt. For disse midlene foreligger det dessuten en direkte sammenheng mellom serumkonsentrasjon og antikoagulasjonseffekt (16). I tråd med de generelle kriteriene som er angitt i starten av dette avsnittet (15), mener vi derfor at det er et godt faglig grunnlag for å kunne anbefale serumkonsentrasjonsmålinger av de nye antikoagulasjonsmidlene som en del av den kliniske oppfølgingen.

Ved andre former for forebyggende behandling slutter omkring halvparten av pasientene spontant å ta medisinen i løpet av kort tid hvis de ikke jevnlig stimuleres til å ta den (17). De nye antikoagulasjonsmidlene har, i motsetning til warfarin, relativt kort halveringstid, og utelatelse av medisindoser vil derfor raskt føre til fall i serumkonsentrasjonen – med påfølgende økt risiko for tromboemboliske hendelser.

Pasienter som deltar i en studie har ofte tettere oppfølging og hyppigere kontroller enn pasienter i det virkelige liv. Et av eksklusjonskriteriene i de store studiene om de nye antikoagulasjonsmidlene var forventet dårlig pasientetterlevelse (4). I klinisk praksis kan derfor serumkonsentrasjonsmålinger også være til hjelp for å avklare pasientens etterlevelse og øke pasientenes motivasjon til å ta medisinen som foreskrevet.

I Helsedirektoratets veileder om antikoagulasjonsbehandling fra 2015 (18) anbefales det regelmessig oppfølging av pasientene og eventuelt endring av doseringen i takt med endringer i pasientens kliniske tilstand (alder, interagerende legemidler, nyrefunksjon). Det angis at serumkonsentrasjonsmålinger av legemidlet kun er indisert i helt spesielle situasjoner.

Vi mener derimot at serumkonsentrasjonsmålinger ofte vil kunne bidra til viktig beslutningsstøtte ved slike vurderinger. Dette er mer i tråd med anbefalingene til The British Society for Haematology, som har uttalt at serumkonsentrasjonsbestemmelse av de nye antikoagulasjonsmidlene vil være aktuelt for optimal dosering ved blant annet fallende nyrefunksjon, interaksjoner og ved høy og lav kroppsvekt (19).

I en analyse av data fra RE-LY-studien ble det anslått at man ved dosejusteringer basert på serumkonsentrasjonsmålinger kan redusere antallet alvorlige blødningshendelser ved behandling med dabigatran med 30 – 40  % sammenlignet med velregulert warfarinbehandling, uten økning i forekomsten av iskemiske hjerneslag (20).

Analysemetodikk

Serumkonsentrasjonen av de nye antikoagulasjonsmidlene kan bestemmes enten ved indirekte konsentrasjonsmålinger eller ved direkte måling med væskekromatografi med massespektrometri (LC-MS/MS).

Ved de indirekte metodene beregnes legemiddelkonsentrasjonen ved at måling av modifisert trombintid for dabigatran og anti-faktor Xa-aktivitet for rivaroksaban og apiksaban sammenlignes med målinger i standarder med kjente legemiddelkonsentrasjoner. Disse metodene har vist tilfredsstillende nøyaktighet sammenlignet med direkte målinger med gullstandarden LC-MS/MS (21, 22), med unntak av ved lave konsentrasjoner (21, 23).

De indirekte konsentrasjonsmålingene, som nå tilbys ved noen store sykehus, utføres i citratplasma og har relativt kort svartid. Ved indirekte konsentrasjonsmålinger er imidlertid prøvens holdbarhet maksimalt 6 – 8 timer, noe som begrenser anvendelsesområdet for disse målingene til hovedsakelig sykehuspasienter. Tromboelastografi (TEG) er en enda hurtigere indirekte målemetode som ser ut til å gjenspeile serumkonsentrasjonen av de nye antikoagulasjonsmidlene på en tilfredsstillende måte (24), men metoden er foreløpig ikke i klinisk bruk. Prøver til serumkonsentrasjonsmålinger med LC-MS/MS har lang holdbarhet, og vil derfor være det beste alternativet for prøver tatt ved legekontorer og ved sykehus der det ikke er et tilbud om funksjonelle målemetoder.

Praktisk bruk

Vi foreslår at pasienter som behandles med de nye antikoagulasjonsmidlene på indikasjonene atrieflimmer, dyp venetrombose eller lungeembolisme, bør få utført en serumkonsentrasjonsmåling ved konsentrasjonslikevekt, dvs. tidligst fem halveringstider etter oppstart. Dersom pasienten har en serumkonsentrasjon som ligger utenfor det aktuelle referanseområdet, bør dosejustering vurderes. Pasienter over 75 år bør trolig også unngå serumkonsentrasjoner i øvre del av referanseområdet, med tanke på den økte blødningsrisikoen (9). Det samme vil også gjelde for pasienter som i tillegg bruker platehemmere.

Beslutninger om doseendringer på bakgrunn av serumkonsentrasjonsmålinger bør gjøres etter en helhetlig vurdering med vekt på pasientens øvrige risikofaktorer for blødning og tromboembolisme. Bruk av CHA₂DS₂-VASc-skår for vurdering av risiko for tromboembolisme ved atrieflimmer og HAS-BLED-skår for vurdering av risiko for blødning kan bidra med nyttig beslutningsstøtte (25). Etter doseendringer bør det utføres en ny serumkonsentrasjonsmåling ved neste konsentrasjonslikevekt.

Senere i behandlingsforløpet kan det være aktuelt å ta nye serumkonsentrasjonsmålinger for å kontrollere pasientetterlevelsen, ved endring i nyrefunksjonen, ved oppstart av eller avslutning med legemidler som kan medføre interaksjoner eller ved interkurrent sykdom. Man bør være spesielt oppmerksom på risikoen for redusert nyrefunksjon med ledsagende økte serumkonsentrasjoner av de nye antikoagulasjonsmidlene ved akutte sykdomstilstander med dehydrering hos eldre pasienter som bruker ACE-hemmere eller angiotensinreseptorantagonister.

I tilfeller der det ved pågående behandling oppstår blødninger, som tegn på mulig bivirkning, eller en tromboembolisk hendelse, som tegn på mulig terapisvikt, bør det som rutine foretas en serumkonsentrasjonsmåling.

Dersom pasienten har en serumkonsentrasjon under referanseområdet til tross for høyeste anbefalte dose, er det viktig å forsikre seg om at vedkommende har tatt medikamentet som foreskrevet før man vurderer endringer i behandlingen. En slik doseøkning bør journalføres med begrunnelse. Ved en eventuell doseøkning utover det som er anbefalt, vil det være ekstra viktig å ta en ny serumkonsentrasjonsmåling etter innstilt konsentrasjonslikevekt for å sikre at pasienten ikke oppnår for høye verdier. Ved serumkonsentrasjoner over referanseområdet bør klinikeren, før dosereduksjon vurderes, forsikre seg om at prøven er tatt medikamentfastende, som anbefalt.

Ved stabile serumkonsentrasjoner i ønsket område og uendret klinisk tilstand foreslår vi at pasienten får utført rutinemessige serumkonsentrasjonsmålinger med et intervall på 6 – 12 måneder.

En til enhver tid oppdatert oversikt over laboratorier som utfører analyser av de nye antikoagulasjonsmidlene finnes på Farmakologiportalen (26). Kliniske farmakologer knyttet til aktuelle laboratorier kan bidra som rådgivere ved vanskelige kliniske vurderinger knyttet til serumkonsentrasjonsmålinger av disse midlene.

Referanseområder

Referanseområdet for dabigatran er basert på risikovurdering av de beskrevne data fra RE-LY-studien. Referanseområdene for rivaroksaban og apiksaban er i liten grad basert på kliniske endepunkter, men først og fremst på farmakokinetiske data fra studier ved ikke-klafferelatert atrieflimmer, hvor nedre og øvre grense er satt omkring 10- og 90-prosentilen for de aktuelle serumkonsentrasjonene (tab 4).

Referanseområdene er veiledende og gjelder for prøver som er tatt medikamentfastende før neste ordinære tablettinntak, det vil si 12 – 24 timer etter siste dose. Det finnes ingen kontrollerte kliniske studier hvor man direkte har vurdert den kliniske effekten av dosejusteringer av de nye antikoagulasjonsmidlene basert på serumkonsentrasjonsmålinger. Mangel på slike studier medfører en usikkerhet knyttet til våre anbefalinger. Det er ønskelig at slike studier og nye kostnad-nytte-analyser knyttet til bruk av de nye midlene gjennomføres.

Ved Diakonhjemmet Sykehus har serumkonsentrasjonsanalyser av de nye antikoagulasjonsmidlene vært tilgjengelig siden 2014. Flest analyser er utført for dabigatran, og et påfallende trekk er at drøyt 80  % av dabigatranmålingene har ligget under referanseområdet (upubliserte data). Tilsvarende har en svensk gruppe rapportert om en betydelig andel serumkonsentrasjonsmålinger av dabigatran under referanseområdet ved oppfølging av en gruppe atrieflimmerpasienter fra en uselektert klinisk populasjon (27). Dette illustrerer at serumkonsentrasjonsanalyser kan være minst like viktig for å fange opp suboptimal antikoagulasjonseffekt som økt blødningsrisiko ved de nye antikoagulasjonsmidlene.