Rabdomyolyse er et klinisk syndrom som kjennetegnes av skade på tverrstripet muskulatur, med påfølgende frigjøring av bestanddeler fra myocyttene. De klassiske symptomene er myalgi, muskelsvakhet og mørk urin. Alvorlighetsgraden varierer fra asymptomatisk forhøyede enzymnivåer til en livstruende tilstand med anurisk nyresvikt, uttalte elektrolyttforstyrrelser og arytmier.
Tilstanden ble opprinnelig beskrevet i forbindelse med pasienter med store muskeltraumer som døde av nyresvikt i sykdomsforløpet (crush syndrome) (1 ). Rabdomyolyse kan komme etter traumatisk muskelskade, som langvarig press/trykk på muskulaturen, for eksempel når man ikke klarer å komme seg opp etter fall og blir liggende, kramper, som komplikasjon til operasjoner og som ikke-traumatisk muskelskade, for eksempel i forløpet av infeksjonssykdommer eller forgiftninger (2 ).
Diagnosen er vanligvis basert på forhøyet nivå i blodet av muskelenzymet kreatinkinase (CK), som frisettes ved skade på muskelceller. Skademekanismene er ikke fullstendig kartlagt, men minkende intracellulært nivå av adenosintrifosfat (ATP) med påfølgende økning i nivået av intracellulært fritt kalsium, som blant annet aktiverer proteaser og frie radikaler, kan være sykdomsmekanismen som fører til celledød (3 , 4 ).
Myoglobin frisettes fra skadede muskelceller og er årsak til nyreskaden. Myoglobinnivået kan også måles, men testen er mindre sensitiv enn måling av kreatinkinasenivå fordi myoglobinets halveringstid er kortere. Diagnosen stilles ofte noen dager etter skaden/traumet, og da kan myoglobinivået i serum være lavt. Myoglobin vil gi positivt utslag på blod ved urinstiks og kan derfor, i fravær av røde blodceller, indikere fare for nyreskade. Diagnosen rabdomyolyse stilles vanligvis ved kreatinkinaseverdier 5 – 50 ganger øvre normalgrense (5 , 6 ). Verdier > 5 000 IE/l er blitt foreslått som indikasjon for behandling.
Behandlingen er å fjerne den utløsende årsaken dersom dette er mulig. I tillegg til å behandle komplikasjoner anbefales tidlig og aggressiv væskebehandling for å øke perfusjonen til nyrene og dermed fremme utskilling av skadelige stoffer. For å forhindre avleiring av myoglobin i nyretubuli er det også tradisjon for å alkalisere urinen og dermed minke presipitasjonen av hemepigment, som binder seg til Tamm-Horsfall-protein. Dette er et glykoprotein som skilles ut i tubuli og er med på å danne sylindre og gir tubulær obstruksjon. Effekten av alkalisering er omdiskutert (7 , 8 ).
Treningsindusert rabdomyolyse oppstår i etterkant av fysisk anstrengelse. Stigning av kreatinkinasenivået er forventet etter hard trening, men det er store individuelle variasjoner – avhengig av blant annet kjønn, etnisitet og muskelmasse. Menn har høyere verdier enn kvinner, og afrikanske menn har de høyeste (9 ). Det er uklart hvor grensen går mellom en fysiologisk økning i kreatinkinasenivå og sykdommen rabdomyolyse. Tidligere studier av treningsindusert rabdomyolyse viser at de som utvikler nyresvikt, har høyere gjennomsnittlig kreatinkinasenivå enn de som har et ukomplisert forløp, men kreatinkinaseverdien alene kan ikke predikere risikoen for å få nyresvikt (10 , 11 ).
I de senere år er nye treningsformer blitt utbredt i befolkningen. Trening på helsestudio, bruk av personlig trener og forskjellige typer organisert gruppetrening er blitt vanlig. Hensikten med denne studien var å finne ut om antallet innleggelser på grunn av treningsindusert rabdomyolyse er endret i løpet av de senere år, å beskrive pasientene som innlegges i sykehus, å finne ut om det oppstår kompliksjoner til sykdommen eller behandlingen og å sammenligne treningsindusert rabdomyolyse med samme sykdom oppstått av andre årsaker.
Materiale og metode
Studien er retrospektiv og ble vurdert som en kvalitetssikringsstudie av regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK sør-øst). Den ble godkjent av personvernombudet ved Akershus universitetssykehus som et internt kvalitetsprosjekt.
Journalene til alle pasienter som var 18 år og eldre og ble innlagt i sykehuset i 2008, 2011, 2012, 2013 og 2014 med registrert hoveddiagnose- eller bidiagnosekode M62.8 (andre spesifiserte muskelsykdommer), M62.9 (uspesifiserte muskelsykdommer) eller T79.6 (traumatisk iskemi i muskel) ble gjennomgått. Alle med kreatinkinaseverdier > 5 000 IE/l ble inkludert.
Vi registrerte kjønn, alder, innleggelsesårsak, rusvaner, komorbiditet, faste medikamenter og en rekke serologiske prøvesvar. Treningsform ble rubrisert i utholdenhetstrening og styrketrening. Sistnevnte inkluderer trening der kroppen blir brukt som vekt (f.eks. «hang-ups», hvor man drar seg opp med armene). CrossFit, som er en treningsform med konstant varierte funksjonelle øvelser utført med høy intensitet, ble registrert som styrketrening. Noen pasienter hadde benyttet flere treningsformer.
Vi registrerte hvilke(n) muskelgruppe(r) som var affisert – på bakgrunn av smerter, kraftløshet og hevelse. Antall døgn i ordinær sengepost og i intensivavdeling, type behandling og eventuelle reinnleggelser med rabdomyolyse i løpet av det samme året ble også notert. I tillegg registrerte vi komplikasjoner til både sykdommen og/eller behandlingen.
Endring i nyrefunksjon ble vurdert ut ifra kreatininverdier. Nyreskade ble definert på følgende måte: stadium 1: høyeste kreatininverdi > 26,5 μmol/l eller 150 – 200 % av verdien ved utskrivning, stadium 2: høyeste kreatininverdi 200 – 300 % av verdien ved utskrivning, stadium 3: høyeste kreatininverdi > 44,2 μmol/l høyere enn verdien ved utskrivning dersom kreatininverdien var > 356 μmol/l ved utskrivning eller høyeste kreatinverdi > 300 % av verdien ved utskrivning.
Vi benyttet graderingsdefinisjonene av akutt nyreskade (AKI) i den modifiserte utgaven av Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) fra 2012 (12 ). Denne definisjonen er basert på utgangsverdien av kreatinin, deretter blir økningen vurdert. Vi hadde ingen utgangsverdi og brukte derfor utskrivningsverdien som utgangspunkt.
Statistikk
Statistiske beregninger ble gjort med SPSS versjon 21.0 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Sammenligning mellom grupper (treningsindusert rabdomyolyse mot rabdomyolyse av andre årsaker) ble gjort med t-test eller khikvadrattest/Fishers eksakte test med tilhørende p-verdi. Vi valgte et statistisk signifikansnivå på p < 0,05.
For å studere endring i antall innleggelser ble khikvadrattest gjort. Trendanalyse for utvikling av antall innleggelser med rabdomyolyse ble gjort i anova. Beregnet insidens av treningsindusert rabdomyolyse i befolkningen var basert på pasientgrunnlaget til Akershus universitetssykehus, som i 2008 var ca. 320 000 mennesker og fra 2010 ca. 480 000.
Resultater
I alt ble 161 det innlagt pasienter med rabdomyolyse i løpet av de fem observasjonsårene, hvorav 44 av tilfellene (27 %) var treningsindusert (tab 1, tab 2). Av disse hadde 35 pasienter (80 % av de treningsinduserte tilfellene) drevet styrketrening og fire (9 %) utholdenhetstrening. Tabell 3 viser at blant pasientene med treningsindusert rabdomyolyse var det flere kvinner, mindre komorbiditet og færre som brukte rusmidler sammenlignet med dem som hadde rabdomyolyse av annen årsak. Pasienter med treningsindusert rabdomyolyse var innlagt i i gjennomsnitt 4,5 døgn, sammenlignet med 9,9 døgn for de andre.
Tabell 1 Pasienter innlagt i Akershus universitetssykehus i 2008 og 2011 – 14 med treningsindusert rabdomyolyse etter antatt utløsende treningsaktivitet (n = 44, 27 % av alle innleggelser)
Type trening
Utholdenhet (løp, sykkel, gange)
4
Styrketrening
35
Vekter
28
CrossFit¹
4
Ulike typer/ikke spesifisert
5
[i]
Tabell 2 Pasienter (n = 117) innlagt i Akershus universitetssykehus i 2008 og 2011 – 14 med ikke-treningsinduset rabdomyolyse etter antatt utløsende årsak (n = 117, 73 % av alle innleggelser)¹
Langvarig leie mot hardt underlag
29
Traume mot muskel
6
Forgiftning
49
Alkohol
18
Opiater
11
Blanding – legale midler
10
Blanding – illegale midler
8
Annet
2
Epileptiske kramper
10
Postoperativ komplikasjon
7
Annen spesifikk sykdom
12
Kjent muskelsykdom
1
Statinbruk
2
Ukjent
1
[i]
Tabell 3 Pasienter (n = 161) innlagt i Akershus universitetssykehus i 2008 og 2010 – 14 med treningsindusert rabdomyolyse eller som rabdomyolyse med annen årsak. Antall og andel (%) om ikke annet er angitt
Treningsutløst (n = 44)
Annen årsak (n = 117)
P-verdi
Alder (år) – median (min – maks)
28 (18 – 87)
56 (21 – 90)
< 0,01
Kvinner
20 (45)
25 (21)
< 0,01
Tobakksbruk
Røyker
8 (18)
49 (42)
0,01
Snuser
3 (7)
0
< 0,01
Alkohol
Kjent overforbruk/avhengighet
2 (5)
32 (27)
0,01
Avhold
5 (11)
14 (12)
0,53
Andre rusmidler
Kjent bruker
4 (9)
35 (30)
< 0,01
Reinnlagt i løpet av et år
4 (9)
2 (2)
0,05
Komorbiditet (før innleggelse)
Tidligere frisk
34 (77)
42 (36)
< 0,01
Nyresykdom
0
2 (2)
0,38
Lungesykdom
2 (5)
12 (10)
0,25
Hjertesykdom
4 (9)
20 (17)
0,20
Hypertensjon
1 (2)
26 (22)
< 0,01
Diabetes mellitus
0
8 (7)
0,075
Antall innleggelser på grunn av treningsindusert rabdomyolyse viste en jevn økning – fra ingen innleggelser i 2008 til 22 i 2014 (trendanalyse: p = 0,01) (fig 1). Anslått insidens av innleggelser på grunn av rabdomyolyse steg fra 0 i 2008 via ca. 1/100 000 innbyggere i 2010 og 2011 til 4,5/100 000 i 2014.
Figur 1 Pasienter (n = 161) innlagt ved Akershus universitetssykehus i 2008 og 2011 – 14 med treningsindusert rabdomyolyse eller rabdomyolyse av annen årsak
Styrketrening var årsak til treningsindusert rabdomyolyse i 35 av 44 tilfeller (80 %), hvorav 28 pasienter hadde drevet vekttrening og fire hadde trent CrossFit. Muskulaturen i armene var affisert hos 24 pasienter (69 % av dem som hadde drevet styrketrening).
Det var ingen forskjell i maksimal kreatinkinaseverdi mellom gruppen med treningsindusert rabdomyolyse og gruppen med rabdomyolyse av annen årsak. Som vist i tabell 4 hadde 7 % av pasientene med treningsindusert rabdomyolyse akutt nyreskade i løpet av innleggelsen (alle i stadium 1), i motsetning til pasienter med rabdomyolyse av annen årsak, hvor 52 % hadde akutt nyreskade (tab 4).
Tabell 4 Pasienter (n = 161) innlagt i Akershus universitetssykehus i 2008 og 2011 – 14 med treningsindusert rabdomyolyse eller rabdomyolyse av annen årsak. Behandling og laboratorieprøver. Gjennomsnitt (SD) om ikke annet er angitt
Treningindusert (n = 44)
Annen årsak (n = 117)
P-verdi
Forsert alkalisk diurese (FAD) – antall (%)
40 (91)
85 (73)
0,018
Maks kreatininkinase (CK) (X · 10³) (IE/l)
57,6 (91,1)
42,5 (39,2)
0,16
Maks kreatinin (μmol/l)
81,2 (19,0)
171,0 (166,2)
< 0,01
Kreatinin utreise (μmol/l)
70,1 (13,9)
88,1 (85,3)
0,17
Nyreskade
Stadium 1 – antall (%)
3 (7)
28 (24)
0,014
Stadium 2 – antall (%)
0
12 (10)
0,027
Stadium 3 – antall (%)
0
21 (18)
0,03
Elektrolyttverdier i løpet av oppholdet (mmol/l)
Fosfat høyeste verdi – gjennomsnitt (SD)
1,41 (0,40)
1,47 (0,71)
0,61
Fosfat laveste verdi – gjennomsnitt (SD)
0,87 (0,28)
0,79 (0,44)
0,30
Kalium høyeste verdi – gjennomsnitt (SD)
4,37 (0,38)
4,93 (1,02)
< 0,01
Kalium laveste verdi – gjennomsnitt (SD)
3,48 (0,34)
3,33 (0,51)
0,028
Kalsium høyeste verdi – gjennomsnitt (SD)
2,35 (0,12)
2,25 (0,20)
< 0,10
Kalsium laveste verdi – gjennomsnitt (SD)
2,03 (0,20)
1,84 (0,34)
< 0,01
Døgn på overvåkningsavdeling
1,9 (1,4)
2,6 (3,0)
0,01
Døgn på vanlig sengepost
2,6 (3,0)
7,3 (8,9)
< 0,01
Ingen av pasientene med treningsindusert rabdomyolyse trengte dialysebehandling, mens syv av de andre (6 %) trengte intermitterende dialyse (p < 0,01). Behandling med forsert alkalisk diurese ble brukt hos 40 pasienter med treningsindusert rabdomyolyse (91 %) og hos 85 (77 %) av de andre (p = 0,018).
Diskusjon
Denne studien viste at det har vært en betydelig økning i antall innleggelser på grunn av treningsindusert rabdomyolyse siden 2008. Fra 2011 til 2014 er antall innleggelser nesten firedoblet. Én årsak til dette kan være nye treningsformer, noe som bekreftes av at 80 % av pasientene hadde drevet styrketrening på helsestudio. De fleste av dem som hadde drevet vekttrening, hadde affeksjon av armmuskulaturen, men også de andre store muskelgruppene kan rammes.
I tidligere studier ble treningsindusert rabdomyolyse oftest beskrevet etter utholdenhetstrening, som langvarig løping, mens nyere studier har vist at styrketrening er en vanligere årsak. Økningen i antall tilfeller av treningsindusert rabdomyolyse bekreftes også i en studie fra det amerikanske forsvaret, hvor det ble registrert en økning på 30 % av treningsinduserte tilfeller i årene 2008 – 12 (13 ).
Treningsindusert rabdomyolyse er beskrevet ved ulike former for utholdenhets- og styrketrening (11 ). Eksentrisk muskelbelastning, noe som ses i blant annet CrossFit, er kjent som den treningsformen som er sterkest assosiert med utvikling av muskelskade og rabdomyolyse (14 , 15 ). Dårlig treningsgrunnlag er en risikofaktor, men skade forekommer også hos veltrente individer (16 ). Lavt væskeinntak og høy temperatur er beskrevet som utløsende faktorer (17 ).
Trening kombinert med inntak av narkotiske og muskelfremmende illegale substanser samt ikke-steroide antiinflammatoriske midler, statiner og diettilskudd som kreatin og ephedra/efedrin har vært assosiert med rabdomyolyse (16 , 18 ). Genetiske anomalier vil også kunne øke risikoen (9 ). Det fremkom opplysninger om bruk av ulike narkotiske og prestasjonsfremmende stoffer hos fem personer i denne studien, men det ble ikke gjort noen systematisk kartlegging av dette forholdet – tallene er derfor meget usikre.
I de senere år har det vært stor interesse for treningsutløst rabdomyolyse i mediene – med reportasjer om at tilstanden kan være meget farlig, ledsaget av informasjon om symptomer og råd om når man bør oppsøke lege. Dette kan innebære at diagnosen nå blir stilt oftere fordi pasientene oppsøker lege på grunn av plager de ikke ville tatt kontakt for tidligere. På den annen side er det sannsynligvis fortsatt mange som ikke tar kontakt med lege. Trolig er det store mørketall. I denne studien har vi forsøksvis beregnet rabdomyolyseinsidensen til 4,5/100 000 innbyggere i 2014. Vi har ikke funnet tilsvarende beregninger, men i en studie med militært personell ble insidensen målt til 29,9/100 000 personår (19 ).
Ved intens fysisk aktivitet er det vanlig at noe muskulatur skades. En studie med 499 rekrutter fra det amerikanske forsvaret viste at etter syv dager med innledende trening hadde 88,5 % forhøyet kreatinkinaseverdi, og 11,3 % hadde verdier > 10 ganger øvre referanseområde. Verdiene varierte fra 34 IE/l til 35 056 IE/l, med et gjennomsnitt på 1 226 IE/l etter syv dager. Ingen av dem det gjaldt, hadde symptomer eller andre kliniske tegn på rabdomyolyse (6 ). En annen studie viste at 25 av 44 deltagere som fullførte et ultramaraton på 99 km hadde betydelig forhøyet serum- kreatinkinase og at fem av disse utviklet myoglobinuri, men ingen utviklet nyresvikt (20 ).
Behandlingen av rabdomyolyse tar sikte på å hindre nyreskade. I en retrospektiv analyse fikk 19 % av dem med treningsindusert og 34,2 % av de andre nyreskade, her definert som kreatininnivå > 114,9 μmol/l (21 ). Andelen som fikk dialysekrevende nyreskade var henholdsvis 1,6 % og 9,7 %. I en annen studie med 35 pasienter med treningsindusert rabdomyolyse var det ingen som fikk nyreskade (22 ).
Imidlertid finnes det flere kasuistikker med alvorlige komplikasjoner til treningsindusert rabdomyolyse (23 , 24 ). I vår studie hadde 6 % av pasientene med treningsindusert sykdom forbigående lett nyreskade, men ingen av dem trengte dialyse. Færre av dem med treningsindusert rabdomyolyse fikk nyresvikt enn av dem med rabdomyolyse av annen årsak. Dette kan skyldes at den bakenforliggende årsaken også kan gi nyreskade (f.eks. hypovolemi og sepsis) samt at pasienter med annen årsak til rabdomyolyse ofte har betydelig komorbidiet, noe som også gir økt risiko for nyreskade.
Tidligere studier har vist at 10 – 50 % av pasienter med rabdomyolyse utvikler nyresvikt (25 ). Selv om definisjonen av akutt nyreskade har variert mellom forskjellige studier, stemmer dette rimelig godt med våre tall for den ikke-treningsinduserte gruppen. En relativt stor andel av pasientene hadde elektrolyttforstyrrelser, enten som følge av rabdomyolysen eller av behandlingen. Den kliniske betydningen av dette er usikker, spesielt hos pasienter med treningsindusert rabdomyolyse.
Pasienter med treningsindusert rabdomyolyse har trolig bedre nyreprognose enn andre med samme sykdom og bør kanskje behandles som en separat gruppe med andre behandlingskriterier. Rabdomyolysebehandlingen er intensiv og relativt langvarig.
Det foreligger ikke randomiserte studier for å sammenligne regimer. Effekten av å alkalisere urin er omdiskutert (7 , 8 , 26 ). Behandlingen innebærer til dels store væskemengder intravenøst, noe som medfører økt risiko for komplikasjoner i form av overhydrering. I denne studien fikk ingen av dem med treningsindusert rabdomyolyse symptomer på alvorlig hypervolemi, mens noen av pasientene med andre årsaker til rabdomyolysen fikk symptomatisk væskeretensjon. Vi har ikke systematisk registrert hvor mye væske som ble gitt og hvor mye pasientene skilte ut, men vi fant til dels store elektrolyttforstyrrelser, hvorav en god del antagelig skyldes behandlingen.
I denne studien ble kun serum-kreatinin analysert og brukt som mål på nyreskade og nyrefunksjon. Imidlertid er kreatininnivå et upresist mål, spesielt ved lavgradig nyreskade. Vi har ikke inkludert andre mål på nyreskade eller tidligere kreatininverdier, fordi pasientene ble innlagt med sykdommen. Vi brukte derfor utskrivningsverdien som et mulig mål på nyreskade. Imidlertid var kreatininnivået normalt ved utskrivningen av pasientene med treningsindusert rabdomyolyse, og det er derfor lite trolig at måling av nivået før før pasienten ble syk ville avdekket dem med nyreskade, spesielt sett på bakgrunn av begrensninger ved målemetoden.
Denne studien er basert på en gjennomgang av historiske journaldata. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene for rabdomyolyse, men som ikke er kodet riktig, kan være utelatt. Dette gjelder mest trolig rabdomyolyse som komplikasjon til blant annet kirurgiske inngrep. Hos noen pasienter med belastningssymptomer fra skuldre og overarmer kan sykdommen ha blitt kodet som for eksempel tendinitt.
Denne studien er ikke egnet til å vurdere behandlingsalternativer, men de som foreligger er ikke godt dokumentert. Spesielt når det gjelder gruppen med treningsindusert rabdomyolyse, der pasientene kommer til sykehus med normal kreatininverdi, er det behov for studier der man sammenligner ulike former for behandling. Serumnivået av kreatininkinase stiger ca. 12 timer etter en skade og forblir høyt i 2 – 3 dager før det langsomt faller.
Myoglobin har kort halveringstid (10 – 15 min i plasma). Behandlingen kan muligens styres ut fra myoglobin i urin – når urinstiks er blitt negativ på blod, kan behandlingen trappes ned. Denne algoritmen trenger å bli bekreftet i en klinisk studie. Det er også behov for langtidsoppfølging av rabdomyolysepasienter for å se om de har økt risiko for utvikling av nyresvikt på lengre sikt.
I denne studien fant vi en klar økning i innleggelser på grunn av treningsindusert rabdomyolyse. Vi tror at nye treningsformer og treningspress kan være medvirkende årsaker til den økte forekomsten. Tilstanden har god nyreprognose. Vi kjenner ikke til om varig muskelsvekkelse kan forekomme som følge av sykdommen. Behandlingen er svært omfattende og krevende, med risiko for komplikasjoner, og det er behov for sammenlignende behandlingsstudier.
