Inflammatorisk tarmsykdom utgjøres i hovedsak av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom – begge kronisk inflammatoriske tilstander som ofte debuterer i tidlig voksen alder og har et forløp preget av perioder med aktiv sykdom og remisjon. Typiske symptomer er blodig diaré, magesmerter og vekttap (1).
Fatigue rapporteres som en vesentlig helseplage av mange i denne pasientgruppen (2). «Fatigue» kan defineres som en overveldende følelse av tretthet, utmattelse og manglende energi (3). Fenomenet er vanlig ved en rekke kronisk inflammatoriske sykdommer, det påvirker livskvaliteten (4) og reduserer i mange tilfeller arbeidsevnen (5).
Patogenesen bak tilstanden er kun delvis kjent. En ledende hypotese er at den er del av en evolusjonsmessig bevart forsvarsrespons utløst av akutt infeksjon eller inflammasjon (6). Responsen omfatter fatigue, initiativløshet og anoreksi og en passiv, tilbaketrukket atferd – såkalt sykdomsatferd. Hensikten med denne mekanismen er å sikre tilheling og rehabilitering ved sykdom (6).
Immunologiske mekanismer er de mest undersøkte årsaksfaktorene til slik sykdomsatferd. Betennelsesdrivende signalsubstanser (cytokiner) som interleukin-1β og tumornekrosefaktor-α aktiveres ved inflammasjon. Interleukin-1β er blitt knyttet til fatigue både i dyreforsøk og i humane studier (7). Tumornekrosefaktor-α kan også medvirke, ettersom medikamenter som blokkerer denne betennelsesfaktoren ser ut til å gi mindre fatigue ved revmatoid artritt og kanskje også ved inflammatorisk tarmsykdom (8). Utvikling og regulering av fatigue påvirkes også av genetiske og epigenetiske forhold (7).
En rekke andre faktorer, slik som smerte, depresjon og sosiale forhold, kan modifisere eller forsterke opplevelsen av fatigue (7). Depresjon er den sterkeste prediktoren, men tilstanden forekommer også hos pasienter uten andre tilleggsplager (7).
Så langt er fatigue ved revmatiske sykdommer, kreft og ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati mest studert. I de senere år er det imidlertid publisert flere studier om fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom. Temaet opptar både pasienter og klinikere. Formålet med denne oversiktsartikkelen er derfor å beskrive forekomsten av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom, sammenfatte foreliggende kunnskap om sammenhengen mellom fatigue, sykdomsaktivitet og andre faktorer og redegjøre for behandling. Vi vil i tillegg omtale metoder for å registrere fatigue og foreslå forbedringspunkter for fremtidig forskning i feltet.
Kunnskapsgrunnlag
Vi søkte i databasene Ovid Medline og The Cochrane Library med søkeordene «inflammatory bowel diseases», «inflammatory bowel disease*», «IBD», «crohn*», «colitis», «fatigue», «fatigue manage» og «fatigue treat» og kombinasjoner av disse. Søket ble avgrenset til engelskspråklige artikler som omfattet voksne pasienter og var publisert mellom 1.1. 2000 og 12.6. 2015. Oversiktsartikler og rene metodearbeider ble ekskludert. Vi fikk 164 treff etter søk på Ovid medline og 103 treff etter søk på The Cochrane Library. 21 artikler ble funnet i begge databasene, hvorav åtte var relevante. Artiklenes relevans ble vurdert ut fra tittel og sammendrag.
Begge forfatterne leste 35 artikler i fulltekst og gjennomgikk referanselistene. Tre artikler ble inkludert fra eget litteraturarkiv. 21 artikler som omfattet prevalens av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom ble inkludert i tabell 1 (9 – 29). Tre kvalitative studier og fire rapporter som omhandlet behandling ble også inkludert i denne oversiktsartikkelen – totalt 28 artikler. For kvantitative artikler var utvelgelsen basert på pasientantall (n ≥ 50) og at sykdomsaktivitet var registrert.
|
Tabell 1 Prevalens av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom. BFI = Brief Fatigue inventory, D-FIS = Daily fatigue impact scale, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FIS = Fatigue Impact Scale, FQ = Fatigue Questionnaire, FSS = Fatigue Severity Scale, fVAS = Fatigue Visual Analog Scale, GSCL = Giessen Subjective Complaints List, PFS = Piper Fatigue Scale, PROMIS = Patient Reported Outcome, !.A. = ikke angitt
|
|
Antall deltagere
|
Instrument
|
Prevalens av fatigue (%)
|
Økt grad av fatigue sammenlignet med friske kontrollpersoner
|
Fatigue assosiert med aktiv inflammatorisk tarmsykdom
|
|
Førsteforfatter (referanse)
|
Inflammatorisk tarmsykdom
|
Friske kontrollpersoner
|
|
Ulcerøs kolitt
|
Crohns sykdom
|
Inflammatorisk tarmsykdom
|
|
|
|
Kappelman (16)
|
10 634
|
|
PROMIS
|
|
|
|
Ja
|
Ja
|
|
Lesage (23)
|
930
|
1 494
|
MFI-20
|
|
|
50
|
|
Nei
|
|
Romberg-Camps (24)
|
707
|
|
MFI-20
|
69/361
|
77/381
|
|
|
Ja
|
|
Singh (22)
|
704
|
|
Selvrapportert
|
33
|
54
|
|
|
Ja
|
|
Opheim (12)
|
428
|
|
5-item FSS
|
33
|
43
|
|
|
Ja
|
|
Bager (17)
|
425
|
|
MFI-20
|
|
|
44
|
|
Ja
|
|
Graff (19)
|
318
|
|
MFI
|
|
|
72/301
|
|
Ja
|
|
Graff (15)
|
312
|
|
MFI
|
|
|
|
|
Ja
|
|
van Langenberg (13)
|
294
|
85
|
FIS
|
47
|
57
|
|
Ja
|
Ja
|
|
Goldenberg (11)
|
277
|
|
MFI
|
|
|
45
|
|
I.A
|
|
Cohen (10)
|
220
|
|
FACIT-F
|
22
|
30
|
|
|
Ja (CD), nei (UC)
|
|
Tinsley (18)
|
209
|
|
FACIT-F
|
|
|
|
|
Ja
|
|
Rømkens (20)
|
172
|
50
|
PFS
|
|
|
64
|
Ja
|
Nei
|
|
Jelsness-Jørgensen (21)
|
140
|
2 287
|
FQ
|
22
|
29
|
|
Ja
|
Nei
|
|
Yoo (14)
|
128
|
92
|
FACIT-F, BFI
|
|
|
|
Ja
|
Nei
|
|
Casellas (27)
|
115
|
|
D-FIS
|
|
|
|
|
I.A.
|
|
Grimstad (9)
|
81
|
67
|
FSS, fVAS
|
42
|
48
|
|
Ja
|
Nei
|
|
Banovic (29)
|
81
|
|
MFI
|
|
|
52
|
|
Nei
|
|
Minderhoud (26)
|
80
|
67
|
MFI
|
40
|
|
|
Ja
|
Ja
|
|
Häuser (25)
|
77
|
1943
|
GSCL
|
|
|
|
Ja
|
I.A
|
|
Banovic (28)
|
52
|
|
MFI-20
|
|
|
|
|
Ja
|
|
[i]
|
Måling av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom
Fatigue er et selvopplevd fenomen, og objektive mål (f.eks. øyeblunking eller skrittlengde) korrelerer dårlig med en subjektiv angivelse (30). Tilstanden bør derfor måles med selvrapportering. Det eksisterer en rekke slike instrumenter, hvorav ett er nylig utviklet og sykdomsspesifikt for inflammatorisk tarmsykdom (31), mens de øvrige er generiske og kan brukes ved flere ulike tilstander.
Instrumentene kan videre deles inn etter antall dimensjoner av tilstanden – unidimensjonale instrumenter registrerer aspekter i én dimensjon, multidimensjonale instrumenter deler fatigue inn i for eksempel fysisk og mental eller kognitiv dimensjon (32).
Forekomst av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom
I 21 studier har man undersøkt forekomsten av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom. Studiepopulasjonene varierte betydelig, både i pasientantall (fra 52 (33) til 10 634 (16)), inkluderte sykdomsgrupper og om pasientene ble sammenliknet med kontrollpersoner (tab 1) (9 – 29). I flertallet var pasientene inkludert i en klinisk sammenheng, mens studien med flest deltakere besto av data fra et pasientregister og telefonintervjuer. Samme pasientutvalg var grunnlaget for tre artikler (21, 34, 35) – derfor er kun en av disse (21) med i oversiktstabellen (tab 1).
I syv av de 21 studiene ble det rapportert data for ulcerøs kolitt og Crohns sykdom separat. Forekomsten av fatigue syntes å være noe høyere ved Crohns sykdom (29 – 77 %) enn ved ulcerøs kolitt (22 – 69 %). I samtlige studier der det var inkludert friske kontrollpersoner eller gjort sammenligninger med normalbefolkningen var det økt forekomst av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom (tab 1) (9 – 29).
Sykdomsaktivitet
I 18 studier var sammenhengen mellom fatigue og sykdomsaktivitet undersøkt (tab 1), og 13 av disse var tverrsnittsstudier. I 12 av dem var det en (positiv) assosiasjon.
Flertallet inkluderte pasienter med både aktiv og inaktiv sykdom (remisjon), mens tre studier (27 – 29) kun inkluderte pasienter i remisjon. I én studie var sykdomsaktivitet assosiert med fatigue ved Crohns sykdom, men ikke ved ulcerøs kolitt (10).
Andre faktorer assosiert med fatigue
Depresjon forekommer oftere hos personer med inflammatorisk tarmsykdom enn i normalbefolkningen (36) og var den hyppigst påviste assosiasjonen til fatigue i vår samling av artikler. I fire studier (9, 10, 13, 28) hadde man vurdert depresjon i forhold til fatigue, og i alle var det en signifikant positiv assosiasjon. Andre undersøkte faktorer var tett knyttet opp mot depresjon, slik som sykdomsrelaterte bekymringer, angst, stress og psykososiale forhold (13, 15, 19, 21, 34).
Anemi, i hvert fall av alvorlig grad, er en kjent årsak til fatigue ved andre tilstander. I vårt materiale var hemoglobinnivå/anemi assosiert med fatigue i fire av studiene (14, 18, 21, 24), mens det i åtte (9, 11, 15, 17, 19, 20, 26, 27) ikke ble påvist noen slik sammenheng.
Livskvalitet og fatigue
Tre kvalitative studier (33, 37, 38) med totalt 84 pasienter omhandlet betydningen av fatigue for livskvaliteten. Samtlige konkluderte med at tilstanden innebærer dårligere livskvalitet.
Behandling av fatigue
Vi fant ingen medikamentstudier der endring i tilstanden var primært endepunkt. I tre studier der man vurderte effekten av TNF-hemmere ved Crohns sykdom var fatigue sekundært endepunkt (8, 39, 40).
En var enkeltblindet og inkluderte 14 pasienter som fikk placebo i 14 dager, etterfulgt av infliksimab. Placebogruppen fikk et forbigående, signifikant fall i fatiguenivå, mens pasientene som fikk aktivt medikament så ut til å oppnå varig reduksjon (8).
Lichtenstein og medarbeidere fant at signifikant flere som fikk infliksimab (n = 82) enn placebo (n = 23) fikk økt energi (39).
I den tredje studien var det et signifikant fall i fatiguenivå hos dem som responderte på fire ukers induksjonsterapi med adalimumab (n = 499) og en signifikant forskjell når det gjaldt grad av fatigue etter ett års behandling mellom gruppen som kun fikk induksjonsterapi (n = 168) og gruppen som fikk vedlikeholdsbehandling (n = 324) (40).
Psykoterapi har vært anvendt som ikke-medikamentell behandling ved inflammatorisk tarmsykdom og fatigue (41). 98 pasienter med Crohns sykdom i remisjon, men med betydelig grad av fatigue ble inkludert. Forfatterne konkluderer med at psykoterapi har en positiv effekt på grad av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom, men at effekten ser ut til å forsvinne etter avsluttet behandling.
Diskusjon
Det er økende interesse for fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom: I perioden 2000 – 10 ble det publisert fire studier om temaet, sammenlignet med 17 i perioden 2011 – 15.
Instrumenter
Hele 13 ulike instrumenter for å måle fatigue ble identifisert ved denne gjennomgangen. Ett instrument spesifikt for inflammatorisk tarmsykdom er publisert, men erfaringene ved bruk av dette er foreløpig begrenset (31). Noen verktøy registrerer symptomer som kan påvirkes av sykdomsaktivitet eller depresjon. Dermed kan det oppstå en falsk sammenheng, fordi de samme symptomene kan gi økt skår både for fatigue og sykdomsaktivitet. Instrumentene har varierende tidsaspekt for symptomer og grenseverdier, noe som gjør datasammenligning vanskelig. De administreres i tillegg ulikt. Det er ikke sikkert at en pasient vil svare det samme i et telefonintervju som på en skriftlig skala under veiledning av helsepersonell.
Unidmensjonale instrumenter er enkle å bruke i klinisk praksis, men gir begrenset informasjon. Multidimensjonale instrumenter kan gi et bedre totalbilde, men er mer komplisert både å bruke og å tolke, og er mer tidkrevende. Sykdomsspesifikke skjemaer for måling av fatigue er validert for den enkelte tilstand og tar dermed høyde for sykdomsspesifikke faktorer, men resultatene kan ikke sammenlignes på tvers av ulike tilstander.
Det finnes ingen gullstandard for måling av fatigue, men et enkelt generisk instrument som har vært brukt ved flere inflammatoriske sykdommer er Fatigue Visual Analog Scale (42). Multidimensional Fatigue Inventory er validert og mer omfattende og ble hyppigst benyttet i vår oversikt (43). Begge skjemaene er oversatt til norsk.
Fatigue og sykdomsaktivitet
I et flertall av studiene fant man en sammenheng mellom fatigue og grad av sykdomsaktivitet, først og fremst i skillet mellom aktiv sykdom og remisjon (10, 12, 13, 15, 17 – 19, 22, 24, 26). 40 % av pasienter i remisjon rapporterte fatigue, noe som betyr at flere faktorer enn sykdomsaktivitet er av betydning (20, 24).
Flere av målene for sykdomsaktivitet er unøyaktige, og det er dårlig sammenheng mellom symptomskår og endoskopisk grad av inflammasjon (44). Subjektive mål av sykdomsaktivitet (avføringstrang, abdominalsmerter og allmenntilstand) (45, 46) vil kunne bidra til at en samtidig funksjonell tarmlidelse (irritabel tarm-syndrom) gjør at sykdomsaktiviteten vil bli overestimert. Samtidig irritabel tarm-syndrom foreligger hos om lag en tredel av pasientene med inflammatorisk tarmsykdom (47).
I kun fire studier (9, 11, 14, 27) var et objektivt mål for inflammasjon (endoskopisk gradering) inkludert. Vår oppfatning er at objektive mål for tarminflammasjon, som nivå av fekal kalprotektin eller endoskopisk gradering, er bedre egnet til å evaluere sykdomsaktivitet.
Fatigue og andre faktorer
Fysisk fatigue eller tap av energi er et av kriteriene for alvorlig depressiv episode (48). Sammenhengen mellom fatigue og depressive symptomer kan derfor til dels skyldes overlappende symptomatologi.
Den variable sammenhengen mellom anemi og fatigue i vår artikkeloversikt kan skyldes at anemien må være betydelig for å bidra målbart til fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom.
Samtidig irritabel tarm-syndrom knyttes til økt grad av fatigue hos pasienter i remisjon (47). Endret søvnmønster kan ha betydning. Søvnvansker kan henge sammen med depresjon eller være sekundært til smerter og diaré nattetid. Redusert søvnkvalitet bidrar til utmattelse og nedsatt energi, men det er viktig å være klar over at fatigue ikke er det samme som søvnighet.
Fremtidige studier av fatigue
Det er behov for studier som beskriver forløpet av fatigue over tid. I en oppfølgingsstudie som gikk over to år, fant man at fatigue er et vedvarende problem (15). Registrering av depressive symptomer er av interesse. Det er også viktig å undersøke betydningen av andre faktorer enn alder, psykososiale forhold og medikasjon – for eksempel smerte og vitamin D-mangel.
Hovedutfordringen ved fatigue i denne pasientgruppen er, foruten å tilstrebe sykdomsremisjon, de begrensede behandlingsalternativene. Selv om løsningsorientert psykoterapi kan ha effekt på kort sikt, og biologisk behandling ser ut til å ha effekt hos en del, savner fortsatt et stort antall pasienter et effektivt behandlingstilbud.
Konklusjon
Fatigue er et betydelig problem hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Aktiv sykdom og depresjon er de faktorene som oftest er assosiert med dette. Det er ønskelig med en standardisert måling av fatigue ved inflammatorisk tarmsykdom.
Økt viten om patofysiologiske mekanismer ved fatigue kan gi grunnlag for nye behandlingsalternativer, noe som er særlig viktig for pasienter med høy grad av fatigue uten aktiv tarminflammasjon.
