Prostatakreftceller endrer seg over tid og kan bli resistente mot terapi. Endringen drives av DNA-mutasjoner og epigenetikk.
Blokkering av androgenreseptorer er et mye brukt behandlingsprinsipp ved prostatakreft med metastaser, men mange tumorer blir terapiresistente over tid. Nye resultater viser hvilke mekanismer som kan ligge bak en slik resistensutvikling (1).
Mus som hadde adenokarsinom i prostata, utviklet metastaser når genet for tumorsuppressorproteinet Rb1 ble slått ut. RNA-sekvenseringsdata viste at spontane mutasjoner i p53-genet, et annet tumorsuppressorgen, oppsto i nesten ni av ti tumorer. Når p53-genet ble slått ut samtidig med Rb1-genet, utviklet musene resistens mot målrettet behandling med androgenreseptorblokkere. Ved bruk av genekspresjonsdata fra mus og mennesker fant man deregulert epigenetisk reprogrammering. I in vivo-forsøk der det epigene uttrykket var deregulert, ble følsomheten for enzalutamid, et syntetisk antiandrogen, gjenopprettet.
– Dette er en interessant studie, sier Fahri Saatcioglu, som er professor ved Institutt for Biovitenskap, Universitetet i Oslo. – Selv om både Rb1-genet og p53-genet er kjente tumorsuppressorgener, har det til nå ikke vært undersøkt om de kan være påvirket samtidig ved prostatakreft. Resultatene tyder på at terapeutisk behandling som påvirker epigenetiske faktorer, kan reversere eller forsinke utviklingen av antiandrogen resistens mot antiandrogene legemidler og dermed forlenge varigheten av deres kliniske verdi i behandling.
– Det er likevel viktig å huske at disse resultatene stammer fra en musemodell for prostatakreft der tre sentrale tumorsuppressorgener er manipulert samtidig. Mer forskning er nødvendig for å evaluere hvor relevante disse funnene er for prostatakreft hos mennesker, sier Saatcioglu.
