Behandlingen av prostatakreft med fjernmetastaser har hatt en rivende utvikling i de senere år. Behandlingsvalgene er avhengig av metastaseutbredelse, pasientens allmenntilstand og ønsker samt behandlingsresponsen. Vi presenterer en oversikt over de nyeste mulighetene for systemisk behandling av pasienter med metastaserende prostatakreft.
I takt med økende insidens av lokalisert prostatakreft har andelen pasienter med fjernmetastaser på diagnosetidspunktet sunket fra 25 % til 7 %, mens det samlede antall pasienter med fjernmetastaser har vært stabilt (~ 400/år) siden 1980-årene (1 ). Femårs relativ overlevelse for pasienter med fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet har steget fra 19 % (perioden 1981 – 85) til 34 % (perioden 2011 – 15) (1 ). Prostatakreft spres først og fremst til regionale lymfeknuter og skjelett, men spredning til lever, lunger, peritoneum, binyrer og hjerne kan forekomme.
Standardbehandlingen av ikke-metastaserende prostatakreft er radikal prostatektomi eller strålebehandling. Enhver stigning i nivået av prostataspesifikt antigen (PSA) etter radikal prostatektomi er tegn på fornyet tumoraktivitet. Residiv etter radikal strålebehandling mistenkes dersom PSA-nivået har steget med minst 2 nmol/l over nadir i forbindelse med strålebehandlingen (2 , 3 ). Ved mistanke om fornyet tumoraktivitet bør fastlegen henvise pasienten til spesialisthelsetjenesten (2 , 3 ).
Det kliniske forløpet ved metastatisk prostatakreft starter for de aller fleste med en kastrasjonsfølsom fase , som gjennomsnittlig varer i tre år (4 ). I denne fasen hemmes sykdomsutviklingen ved å fjerne testosteronets vekststimulerende effekt ved hjelp av kirurgisk eller medikamentell kastrasjon. Før eller siden vil kreftceller stimuleres av minimale androgennivåer i blodet (f.eks. fra binyrene) eller vokse uavhengig av androgenstimulering. Sykdommen går dermed over i kastrasjonsresistent fase. PSA-stigning er ofte første tegn på dette, eventuelt radiologisk påvisning av økende fjernmetastaser, før pasientene får symptomer.
I motsetning til for 10 – 15 år siden finnes det i dag flere livsforlengende behandlinger for pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft: nye hormonbehandlinger, cytostatika, isotoper og immunterapi (3 ).
Behandling av pasienter med fjernmetastaser
Behandlingsmålet er livsforlengelse og symptomlindring med best mulig livskvalitet. Prognosen er avhengig av metastasebyrde (antall/beliggenhet, PSA-nivå), allmenntilstand og respons på behandling utover kastrasjon.
Vi beskriver to behandlingsalgoritmer for systemisk behandling av metastatisk prostatakreft: én for kastrasjonsfølsom fase (fig 1) og én for kastrasjonsresistent fase (fig 2).
Figur 1 Vårt forslag til behandlingsalgoritme for kastrasjonsfølsom metastatisk prostatakreft. I den kastrasjonsfølsomme fasen består behandlingen av medikamentell eller kirurgisk kastrasjon og cytostatika tidlig hos pasienter med utbredte metastaser og god allmenntilstand
Figur 2 Vårt forslag til behandlingsalgoritme for kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft. Når pasienten blir kastrasjonsresistent, står valget mellom cytostatika eller annengenerasjons hormonbehandling, eventuelt isotopbehandling ved ytterligere progrediering
Kastrasjonsfølsom fase
Behandlingsprinsippet i kastrasjonsfølsom fase er å fjerne androgenstimulering av kreftcellene ved å hemme den testikulære testosteronproduksjonen og dermed senke androgennivået i blodet, såkalt androgendeprivasjonsterapi (ADT). Aktuell androgendeprivasjonsterapi er kirurgisk eller medikamentell kastrasjon (fig 1). Antiandrogen behandling, som blokkerer androgenreseptorer, anbefales prinsipielt ikke som monoterapi ved metastatisk prostatakreft, men kan vurderes av spesialist ved uttalte bivirkninger av kastrasjonsbehandling (2 , 3 ). Behandling i denne fasen initieres i spesialisthelsetjenesten og kan fortsettes i primærhelsetjenesten.
Kirurgisk kastrasjon, orkiektomi, bør brukes hvis en meget rask reduksjon av testosteronnivået er ønskelig (2 , 3 ). Et terapeutisk fall i nivå oppnås allerede første døgn. Orkiektomi er imidlertid blitt mindre aktuelt etter at medikamentell kastrasjon ble tilgjengelig.
Medikamentell kastrasjon med analoger til gonadotropinfrigjørende hormon (luteinizing-hormone releasing hormone, LHRH) – goserelin og leuprorelin (Zoladex, Eligard, Enanton, Procren) – er den mest brukte systemiske førstelinjebehandling av metastatisk prostatakreft (2 ). Injeksjonspreparatene gis månedlig eller hver 3. – 6. måned.
Gonadotropinfrigjørende hormon-analoger gir først en stigning av testosteronnivået, noe som kan gi akutt forverring av den kliniske tilstanden, en oppblussing (flare reaction) (3 ). Dette ses særlig ved utbredte skjelettmetastaser eller urinveisobstruksjon. Fall i serum-testosteron til kastrasjonsnivå (< 0,7 – 1,7 nmol/l) oppnås først etter 2 – 4 uker. I denne perioden bør man legge til antiandrogen behandling med bikalutamid tabletter (Casodex) for å motvirke oppblussing.
Et alternativ er gonadotropinfrigjørende hormon-antagonisten degarelix (Firmagon), som fører til kastrasjonsverdier av serum-testosteron etter tre dager uten oppblussingsreaksjon (3 ). Injeksjonene med gonadotropinfrigjørende hormon-antagonist administreres månedlig og kan gi irritasjon på injeksjonsstedet.
Under androgendeprivasjonsterapi skal PSA-nivået kontrolleres av fastlegen hver 3. – 6. måned, og ved stigende nivå henvises pasienten tilbake til spesialist. Dersom man finner at testosteronverdiene ikke ligger på kastrasjonsnivå, kan det være aktuelt å bytte gonadotropinfrigjørende hormon-analog eller utføre orkiektomi. Ved å fjerne antiandrogener fra pågående androgendeprivasjonsterapi kan man få en mangelrespons (withdrawal response) hvor PSA-nivået faller (ses hos 15 – 20 %) (7 ).
I valg av behandling må livskvaliteten veies opp mot bivirkningene. Typiske bivirkninger ved kastrasjonsbehandling er redusert libido, ereksjonssvikt, hetetokter, redusert vitalitet, depresjon og kognitiv reduksjon samt metabolske endringer (osteoporose, metabolsk syndrom). Vår erfaring er at pasienter som er godt informert på forhånd aksepterer bivirkningene, men hos noen få kan de være alvorlige og plagsomme.
Fastlegen har en viktig rolle for å oppdage og forebygge en del av disse bivirkningene. Blodtrykk, blodsukkernivå og serum-lipider bør kontrolleres årlig. Bentetthetsmålinger og medikamentell forebygging av osteoporose bør vurderes ved androgendeprivasjonsterapi gjennom flere år (3 ). Pasienten må oppmuntres til å følge Helsedirektoratets anbefalinger for kosthold og fysisk aktivitet (8 ).
Det finnes alternativer til konvensjonell androgendeprivasjonsterapi som bør vurderes i spesialisthelsetjenesten og diskuteres med noen pasienter: total androgenblokade (androgendeprivasjonsterapi kombinert med antiandrogener) og intermitterende androgendeprivasjon. Disse alternativene er avhengige av sykdomsforløp og symptomer (3 ).
To studier har vist at tidlig bruk av docetaksel (Taxotere) sammen med androgendeprivasjonsterapi allerede i kastrasjonsfølsom fase gir økt overlevelse hos pasienter med metastatisk prostatakreft sammenlignet med androgendeprivasjonsterapi alene (5 , 6 ). Disse studiene viste en gjennomsnittlig overlevelsesgevinst på henholdsvis 14 og 15 måneder i gruppene som fikk docetaksel i tillegg til androgendeprivasjonsterapi. I begge studiene fant man størst effekt hos dem med mest avansert sykdom.
Induksjonsbehandling med docetaksel bør vurderes innen tre måneder etter oppstart av kastrasjonsbehandling hos de fleste pasienter med nylig diagnostisert metastatisk prostatakreft (3 ). Cytostatikabehandling skal administreres ved kreftpoliklinikk i regi av onkolog.
Kastrasjonsresistent fase
Kastrasjonsresistens innebærer PSA-stigning eller progrediering av metastaser mens serum-testosteron er på kastrasjonsnivå (< 0,7 – 1,7 nmol/l). Disse pasientene bør henvises til onkolog. Tidligere la man til prednisolon i denne fasen, noe som ga smertelindring og PSA-respons uten livsforlengelse. I løpet av de siste 15 år er det kommet flere nye livsforlengende legemidler (3 ). Tidspunkt for oppstart og valg av medikamenter må være basert på pasientens allmenntilstand og ønsker, effekter og bivirkninger.
Kastrasjonsbehandlingen fortsettes i den kastrasjonsresistente fasen (fig 2) (2 , 3 ). To typer cytostatika (docetaksel, kabazitaksel) og to alternative hormonbehandlinger (enzalutamid, abirateron) har vist seg å være effektive som tilleggsbehandling i denne fasen (2 , 3 , 9 , 10 ).
Kabazitaksel (Jevtana) er foreløpig ikke godkjent for bruk i det offentlige helsevesen i Norge, ut fra en sentral kostnad-nytte-vurdering. I det nasjonale handlingsprogrammet omtales docetaksel som førstevalg ved kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft. Midlet gis vanligvis som intravenøs infusjon med 1 – 3 ukers mellomrom i 12 uker, sammen med prednisolon. De som har god respons, fortsetter i ytterligere 2 – 3 måneder, og de kan ha nytte av flere runder med docetaksel ved ny progrediering. Ved kyndig styring kan slik behandling gi livsforlengelse og bedret livskvalitet, også hos eldre pasienter.
De nye hormonbehandlingene representerer likeverdig annenlinjebehandling. Begge tas som tabletter daglig. Enzalutamid (Xtandi), et «superantiandrogen», er anbefalt som førstevalg i Norge ut fra helseøkonomiske vurderinger (2 ). Abirateron (Zytiga) hemmer binyrenes androgenproduksjon og kombineres med prednisolon. Disse hormonbehandlingene gis først i denne fasen dersom pasienten er asymptomatisk, ikke ønsker eller ikke kan få cytostatika. Det har vært en klinisk endring på dette feltet de siste årene, som ennå ikke gjenspeiles i de nasjonale retningslinjene (2 , 3 ).
Tidligere var docetaksel eneste medikament med dokumentert overlevelsesgevinst ved kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft, og på grunn av bivirkningene var det vanlig å avvente slik behandling hos pasienter med langsom asymptomatisk progrediering. Nå er medikamentell tumorkontroll i asymptomatisk fase mulig med ingen eller få bivirkninger (9 , 10 ). Fordeler er økt overlevelse, forlenget tid til funksjonstap og opiatkrevende smerter samt senere oppstart med cytostatika. Dårlig respons på den primære kastrasjonsbehandlingen er derimot et argument for tidlig bruk av cytostatika. Rekkefølgen i valg av medikamenter tilpasses imidlertid alltid individuelt, i regi av erfaren onkolog.
Hos pasienter med multiple skjelettmetastaser kan isotopbehandling med radium223 (Xofigo) være aktuelt. Det er en slags systemisk «strålebehandling» som kan gi overlevelsesgevinst og symptomlindring – med moderate bivirkninger (11, 12). Isotopbehandling gis intravenøst hver fjerde uke inntil seks ganger. Behandlingen kan gjentas under overvåkning av benmargsfunksjonen. Strålehygieniske tiltak må ivaretas fordi pasientens kroppsvæsker er radioaktive den første uken etter infusjonen.
I Norge er immunterapi foreløpig bare aktuelt i kliniske studier. Sipuleucel-T (Provenge) er godkjent i USA som første terapeutiske kreftvaksine ved metastatisk prostatakreft, men den er ikke tilgjengelig i Europa (3 ).
Behandling av lokale hendelser
Både sykdommen og behandlingen kan føre til plagsomme og alvorlige hendelser som det er viktig å ta hensyn til og tidlig informere pasienten om.
Skjelettsmerter kan behandles med palliativ strålebehandling, steroider og opiater. Ved mistanke om truende ryggmargsskade bør MR-undersøkelse tas raskt. Behandlingen består i tilfelle av umiddelbar administrasjon av høydose steroider kombinert med kirurgi og/eller strålebehandling (2 , 3 ).
Skjelettrelaterte hendelser (patologiske frakturer, ryggmargsskade, kirurgi/stråling av skjelett) kan forebygges med zoledronsyre (Zometa, intravenøs infusjon, offentlig førstevalg) eller denosumab (Xgeva, subkutan injeksjon) (2 , 3 , 12 ). Doseringsintervaller og tidspunkt for oppstart med slik behandling er dårlig definert, men det er vanlig å starte ved symptomgivende skjelettmetastaser og gi behandling hver tredje måned. Ved bruk av zoledronsyre eller denosumab bør pasienten først vurderes av tannlege, siden det er risiko for osteonekrose i kjeveben (1 – 11 %) (3 , 13 , 14 ). Pasientene bør bruke kalsium og vitamin D under behandlingen (3 ).
Obstruksjon av urinveier eller tarm må avlastes ved palliativ kirurgi, drenasje (nefrostomi, JJ-stenter, blærekateter) eller strålebehandling. Ved blødninger kan kirurgi, strålebehandling eller embolisering være aktuelt.
