I et kulturelt komplekst samfunn som det norske får kravet om likeverdig behandling uansett alder, kjønn og herkomst spesiell betydning, ettersom det er påvist betydelige forskjeller i både sykdomsforekomst og respons på medikamentell behandling mellom ulike folkeslag (1 ). I én bestemt befolkningsgruppe kan andelen som responderer positivt på et medikament være annerledes enn andelen som responderer positivt i en annen gruppe . Denne forskjellen i medikamentrespons er til en viss grad genetisk betinget (1 ).
Det er derfor grunn til å tro at slike særegenheter ikke bare gjør seg gjeldende for spesielle folkegrupper i deres respektive hjemlige områder og hjemland, de består også i betydelig grad hos dem som emigrerer. Dette gjelder selv om forekomsten av både diabetes og makrovaskulær sykdom i høy grad påvirkes av livsstil, levekår og andre forhold som aktualiseres ved migrasjon (2 –4 ). Det er også kjent at ingredienser i kostholdet kan influere på virkningen av visse medikamenter (5 ).
Ettersom forholdet mellom diabetes, makrovaskulær sykdom, genetiske faktorer, kost og livsstil er komplekst (2 ), har vi i denne artikkelen valgt en pragmatisk tilnærming.
Vi ønsket å belyse hvorvidt det hos diabetespasienter av afrikansk eller asiatisk herkomst er en annen forekomst av kardiovaskulær sykdom, hypertensjon og/eller hyperlipidemi enn hos kaukasiere. Videre ønsket vi å belyse om diabetespasienter av afrikansk eller asiatisk herkomst respondere annerledes på medisiner som forebygger kardiovaskulær sykdom enn kaukasiere.
Kunnskapsgrunnlag
I forbindelse med forarbeider til Helsedirektoratets nye retningslinje for behandling av diabetes (6 ) og i samarbeid med Helsedirektoratets bibliotektjeneste ble det våren 2015 gjort et litteratursøk. Vi ønsket å konsentrere oss om studier som var utført blant migranter til Europa, men ønsket også ta inn studier fra opprinnelseslandet eller regionen migrantene kommer fra, da vi mener dette kan bidra til økt forståelse.
Vi søkte i databasene PubMed, Ovid MEDLINE, EMBASE, Global health, Cochrane Database of Systematic Reviews, NHS Economic Evaluation Database, Other Reviews (DARE), Technology Assessment, EBSCOs Cinahl, CDSR, EED, SveMed+ etter systematiske oversikter på norsk, svensk, dansk, engelsk og tysk publisert fra og med år 2000.
For å belyse den første problemstillingen benyttet vi søkestrengen (forenklet): Diabetes mellitus AND Asia OR Africa AND Hypertension OR Myocardial infarction OR Stroke. Søket ble avsluttet 4.2.2015.
For å belyse den andre problemstillingen benyttet vi søkestrengen (forenklet): Diabetes AND Asia OR Africa AND Statin* OR Antihypertensive* OR Thiazid* OR Diuretic*. For å være sikker på å få med litteratur som var relevant for de mest aktuelle gruppene som er kommet fra Asia og Afrika til Norge, ble det i tillegg søkt spesielt på et skjønnsmessig utvalg av nasjonalgrupper fra disse områdene. Dette søket ble avsluttet 30.3.2015. Komplett søkestrategi finnes i aambøappendiks .
Vi fikk til sammen 871 treff, og etter å ha fjernet dubletter var det 787 treff. Artiklenes relevans ble først vurdert av førsteforfatter ut fra tittel og sammendrag (fig 1). 34 artikler ble lest i fulltekst. Av disse fant vi fem oversiktsartikler fra perioden 2005–15. Materialet ble videre supplert med tre nyere oversiktsartikler som først ble publisert i perioden 2015–16 (7 –9 ).
Figur 1 Resultatet av søkene etter artikler fra perioden 2000–15
Basert på funn i de utvalgte artiklene ble det dessuten i mars 2015 utført tre pyramidesøk i Helsebibliotekets database, på henholdsvis «hypertension AND pharmacogenomics», «825T AND hypertension» og «CYP2C19 AND Asian OR African». Fra disse søkene ble én artikkel inkludert (10 ). Ytterligere 26 artikler ble inkludert ved gjennomgang av de utvalgte artiklenes litteraturlister samt ved gjennomgang av artikler fra våre egne arkiver (11 –38 ).
Vi bruker i denne artikkelen «herkomst» både om befolkningen i opprinnelseslandet, om migranter fra dette området og om deres etterkommere.
Forekomst
Det er betydelig variasjonen mellom ulike folkeslag når det gjelder forekomsten av diabetes og kardiovaskulære lidelser (11 , 12 ), og denne variasjonen gjenspeiles host innvandrere fra de respektive regioner. Selv om vi ønsket å undersøke risikoen for kardiovaskulær sykdom ved diabetes i ulike befolkningsgrupper, er det i praksis vanskelig å skille klart mellom risiko for diabetes, risiko for kardiovaskulær sykdom og risiko for begge, da flere risikofaktorer er felles og dette ofte handler om utvikling over tid.
De omtalte etniske gruppene har for eksempel oftere insulinresistens, noe som disponerer for utvikling av både diabetes og hjerte- og karsykdom og ikke nødvendigvis via diabetes (39 , 40 ). I vårt kunnskapsgrunnlag opererer man heller ikke med slike klare skiller.
Sannsynligheten for å utvikle koronar hjertesykdom er anslått til å være 1,5 ganger så høy hos personer av sørasiatisk herkomst som hos europeere og fem ganger så stor som hos kinesere. Sykdommen inntreffer dessuten i gjennomsnitt 5–10 år tidligere (7 , 13 , 14 , 41 ). Hos sørasiater er insulinresistens sannsynligvis viktigere for utvikling av diabetes enn sviktende β-cellefunksjon (15 ).
Gruppen frembyr dessuten en unik lipidprofil – med høye verdier for triglyserider og lipoprotein (a) kombinert med lave verdier for HDL-kolesterol. Det er også en tendens til at HDL-kolesterolpartiklene er mindre og oftere dysfunksjonelle. Videre er forekomsten av de høyst aterogene, små og tette LDL-partiklene økt, selv om det totale LDL-nivået er på nivå med nivået i andre befolkningsgrupper (8 , 9 , 16 ). Det ser dessuten ut som om hyperglykemi har større påvirkning på venstre ventrikkels funksjon hos sørasiater enn hos kaukasiere, hvilket ofte gir seg utslag i tretthet og nedsatt arbeidskapasitet (17 , 18 ).
Hos innvandrere til Europa av afrikansk herkomst forekommer hypertensjon inntil 3–4 ganger så ofte som i befolkningen generelt (19 , 42 ). Tilstanden er oftere karakterisert av et lavt reninnivå, og hypertensjon opptrer i yngre alder, blodtrykksstigningen er høyere og det nattlige blodtrykksfallet er mindre. Dette gir økt risiko for hjerneslag, venstre ventrikkel-hypertrofi og nyreskade (42 ). Lipidprofilen synes imidlertid å være gunstig i denne gruppen, de har høyere HDL-kolesterolnivå og lavere nivå av triglyserider og totalkolesterol enn befolkningen generelt (42 ).
Respons på forebyggende medikamenter
Antihypertensiver
Hos diabetespasienter av østasiaisk herkomst ser det ut til at betablokkere (propranolol) reduserer blodtrykk og hjertefrekvens mer effektivt enn hos kaukasiere. De responderer på lavere dose, men omdanner og utskiller medisinen raskere (1 , 24 ).
En metaanalyse om effekten av antihypertensiv monoterapi hos diabetespasienter av afrikansk herkomst (20 ) viser at:
β-blokkere gir minimal reduksjon av systolisk blodtrykk, ikke sikkert forskjellig fra placebo
kalsiumblokkere og tiazider gir begge effektiv blodtrykkssenkning
ACE-hemmere har liten effekt på diastolisk blodtrykk, men ser ut til å redusere risikoen for nyreskade
ACE-hemmere reduserte blodtrykket mindre hos personer av afrikansk herkomst enn hos kaukasiere – den gjennomsnittlige forskjellen var 4,6 mm Hg i systolisk og 2,8 mm Hg i diastolisk (21 ). ACE-hemmere bør derfor ikke være førstevalg ved ukomplisert, mild eller moderat hypertensjon i denne gruppen (21 , 24 ).
Slike funn peker mot en genetisk disposisjon. Forekomsten av en genvariant, GNB3 C825T (22 ), varierer da også sterkt mellom ulike nasjonaliteter og folkegrupper: I Ghana er den 91 %, i Kenya 89 %, hos østasiater 50 % og hos tyskere og spanjoler 30 % (23 ). Den kliniske betydningen av dette er imidlertid fortsatt uklar (10 ).
Østasiater har om lag tredoblet risiko for hoste ved bruk av ACE-hemmer (24 ). Individer av afrikansk opprinnelse har tredoblet risiko for å utvikle angioødem ved bruk av ACE-hemmer og betydelig større tilbøyelighet til å utvikle depresjon ved bruk av tiazider (24 ).
Dersom betablokkere skulle være indisert for østasiater (f.eks. ved arytmi, angina pectoris eller hjertesvikt), bør man være oppmerksom på at til tross for raskere medikamentmetabolisme, vil enkelte betablokkere kunne gi større klinisk effekt her enn hos kaukasiere (1 , 24 ).
For diabetespasienter av afrikansk herkomst anbefales ikke monoterapi ved hypertensjon, derimot en kombinasjon av kalsiumantagonist og ACE-hemmer (18 , 25 , 26 ). ACE-hemmere foretrekkes fremfor tiazider fordi de virker godt i kombinasjon med andre preparater, dessuten reduserer de risikoen for nyreskade. Om dette ikke er nok, kan det legges til et tiazid. Et fjerde medikament kan også være aktuelt (26 ).
Lipidsenkende midler
Studier av statinbruk i ulike befolkningsgrupper viser at østasiater oppnår samme respons som personer av annen herkomst på betydelig lavere doser. Hos pasienter i Japan var en dose på 5 mg simvastatin like effektivt på LDL-kolesterolnivået som en dose på 20 mg, som brukes i vestlige land (27 ). Behandling med 10 mg atorvastatin eller 10 mg simvastatin hos asiater senket i løpet av åtte uker LDL-kolesterolnivået med henholdsvis 43 % og 35 %, og over 80 % av pasientene nådde behandlingsmålene på disse dosene (27 ).
Videre responderer diabetespasienter av sørasiatisk herkomst godt på både rosuvastatin og atorvastatin, og i en studie nådde 70–90 % behandlingsmålet (her satt til < 2,6 mmol/l) med doser på 10–20 mg (28 ).
Hos afroamerikanere ga rosuvastatin (10 mg og 20 mg) betydelig større bedring i lipidprofilen enn tilsvarende doser atorvastatin (29 ). De ulike effektene av statiner kan skyldes ulik farmakokinetisk respons. Denne er som oftest genetisk betinget. En studie viste for eksempel at 40 mg rosuvastatin ga 2,4 ganger så høy maksimal plasmakonsentrasjon hos kinesere, 2,0 ganger så høy hos malaysiere og 1,7 hos indere som hos kaukasiere (30 ).
Muskelsmerter, den vanligste bivirkningen av statiner, er doseavhengig og anslått å forekomme hos 10–15 % av brukerne (31 , 32 ). Det kan se ut som at personer med asiatisk og afrikansk herkomst er spesielt utsatt (33 ). Det finnes en mulig relasjonen mellom D-vitaminmangel og statininduserte muskelsmerter (34 ). Dette er det viktig å være oppmerksom på hos enkelte innvandrergrupper hvor nivået av D-vitamin kan være svært lavt (35 ). Etter en behandlingspause der D-vitaminnivået normaliseres, kan behandlingen i mange tilfeller startes på nytt uten at smertene kommer tilbake (34 , 36 ).
Videre kan interaksjonen mellom statiner og CYP3A4-hemmere (f.eks. kalsiumblokkere), som bl.a. anbefales ved hypertensjon hos personer av afrikansk herkomst (20 ), gi muskelsmerter (37 ).
Den kliniske betydningen av disse bivirkningene bør ikke undervurderes. Selv lette bivirkninger vil kunne føre til at pasienten slutter å ta medisinen.
Dersom det ikke foreligger makrovaskulær lidelse, er anbefalingen at sørasiater i likhet med andre med påvist diabetes får statiner (6 ), men generelt i lavere doser (27 ). Når det gjelder de preparatene hvor det for kaukasiere anbefales doser på 10–40 mg daglig, bør asiater ha 5–20 mg (27 ). Behandlingen bør dessuten startes før fylte 40 år, dvs. før det som er generelt anbefalt alder i Norge (6 ). Enkelte foreslår et behandlingsmål for LDL-kolesterolnivå på under 70 mg/100 ml, eller ca. 1,8 mmol/l, for denne gruppen (38 ), mens man generelt anvender et behandlingsmål på < 2,5 mmol/l i primærforebygging ved diabetes (6 ).
Diskusjon
Litteraturgjennomgangen viser at det er betydelige forskjeller mellom befolkningsgrupper av ulik herkomst når det gjelder forekomst av diabetiske komplikasjoner, medikamentrespons og bivirkninger. Vårt kunnskapsgrunnlag har imidlertid flere svakheter, og vi kan derfor per i dag ikke gi sterke anbefalinger basert på herkomst.
For det første er det ikke alltid klart hvilke nasjonalgrupper som er inkludert under fellesbetegnelser som «asiater» og «afrikanere» eller undergrupper som for eksempel «sørasiater» eller «østasiater». Videre er det stor variasjon innad i disse gruppene, ikke minst når det gjelder genetiske forhold. Genetisk disposisjon lar seg dessuten vanskelig skille fra levekår, livsstil og andre forhold som i stor grad aktualiseres ved migrasjon. Likeverdig behandling må derfor vurderes ut fra oppnådd virkning sett i forhold til eventuelle bivirkninger hos hver enkelt pasient (1 ).
Men klinikeren bør være oppmerksom på at man ved forebygging og/eller behandling av diabetespasienter av asiatisk eller afrikansk herkomst kan komme til å stå overfor flere tilfeller av «non-responders» (pasienter der medisinen ikke virker, men der bivirkninger kan oppstå selv om medikamentet ikke har god effekt) så vel som hyppigere bivirkninger, for eksempel muskelsmerter, ved bruk av statiner (33 ).
Det synes dessuten å være enighet om at diabetespasienter av afrikansk herkomst med hypertensjon ikke skal ha monoterapi med ACE-hemmer, men kombinasjonsbehandling med ACE-hemmer og kalsiumblokker eller ACE-hemmer og et tiazid (25 , 26 ). Hos personer av sørasiatisk herkomst med diabetes bør man vurdere primærforebygging med statiner tidligere enn den generelle anbefalingen tilsier (dvs. før 40 år) og ved noe lavere verdier av LDL-kolesterol (6 , 38 ).
Som generell regel sier vi «start lower, go slower», dvs. start med forholdsvis lave doser, øk forsiktig inntil ønsket effekt, og vær særlig oppmerksom på bivirkninger. Dersom virkningen uteblir, bør det tidlig vurderes å bytte til et annet preparat.
Avslutningsvis vil vi minne om at det hos enkelte av pasientene kan være særlige utfordringer knyttet til språk, forkunnskaper og muligens sykdomsforståelse. Det krever gode kommunikasjonsferdigheter og god tid for å sikre at pasienten forstår at forebyggende behandling ikke er en «kur», men et tiltak som krever vedvarende medisinering (43 , 44 ).
