I mange år har warfarin vært enerådende i Norge som peroralt legemiddel ved behov for antikoagulasjon. Siden 2012 har imidlertid flere nye preparater blitt tatt i bruk: dabigatran, rivaroksaban, apiksaban og edoksaban. Etter at de nye antikoagulasjonsmidlene – direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) – ble godkjent for refusjon på blå resept, har bruken av dem stadig økt. Etter hvert har disse også erstattet warfarin (figur 1a). Dabigatran er en direkte trombinhemmer, mens rivaroksaban, apiksaban og edoksaban er faktor Xa-hemmere. Edoksaban ble markedsført etter datainnsamlingen og er derfor ikke med i analysen.
Figur 1 a) Antall unike individer som brukte direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler (DOAK) per hele år for perioden 2013–15. Kilde: Reseptregisteret. b) Antall bivirkningsmeldinger per kvartal (K). Angitt tall er månedlig gjennomsnitt per kvartal. Kilde: Bivirkningsdatabasen
Før markedsføringstillatelse ble gitt, viste store multisenterstudier (1 –3 ), kjent som henholdsvis RE-LY (dabigatran), ROCKET AF (rivaroksaban) og ARISTOTLE (apiksaban), at disse medikamentene var like gode som warfarin for å forebygge hjerneslag. Sammenlignet med warfarin reduserte de også forekomst av intrakraniale blødninger. Legemidlene forebygger også dyp venetrombose og lungeemboli (4 ). Sammenlignet med warfarin skulle de nye midlene være enklere å dosere, gi færre interaksjoner og regelmessig monitorering med blodprøver skulle ikke være nødvendig.
Helsedirektoratet og Statens legemiddelverk har laget retningslinjer for bruk av de nye antikoagulasjonsmidlene (5 ).
Spontanrapportering av bivirkninger
Pasienter som deltar i kliniske studier skiller seg på mange måter fra pasienter i en vanlig klinisk behandlingssituasjon. Derfor er det viktig å overvåke legemidlenes effekt og sikkerhet, også etter at de har fått markedsføringstillatelse. Som en del av myndighetenes legemiddelovervåking inngår spontanrapporteringssystemet der helsepersonell og pasienter, på mistanke, kan rapportere alle typer bivirkninger som oppstår ved vanlig klinisk bruk av legemidler. Fordelen med metoden er at den kan fange opp signaler om alvorlige, spesielle og/eller ukjente reaksjoner på legemidler. Disse kan så undersøkes nærmere og eventuelt bekreftes. En ulempe er at mange meldepliktige hendelser, også alvorlige, ikke rapporteres. (Bivirkninger defineres som alvorlige hvis de er dødelige, livstruende, krever/forlenger sykehusinnleggelse, medfører vedvarende/betydelig nedsatt funksjonsevne/arbeidsuførhet eller medfødt anomali/fødselsdefekt. I tillegg kan reaksjonen i seg selv medføre at hendelsen klassifiseres som alvorlig (6 )).
På grunn av underrapportering kan spontanrapportering ikke brukes alene til å beregne hyppighet av en gitt bivirkning. Videre er det ulik rapporteringsgrad for forskjellige preparater. For eksempel meldes bivirkninger hyppigere for nye preparater enn for gamle. Spontanrapporteringssystemet kan derfor ikke brukes til å sammenligne ulike legemidlers bivirkningsforekomst (7 , 8 ).
Erfaring med warfarin
Warfarin har vært det legemidlet med flest meldinger om alvorlige og fatale bivirkninger i Norge (9 ). Behandling med warfarin kan være komplisert, blant annet på grunn av smalt terapeutisk vindu. Meldte bivirkninger av warfarin er hovedsakelig blødninger. I et norsk arbeid ble 713 blødningsbivirkninger i forbindelse med bruk av warfarin undersøkt. Blødningene var relatert til høy INR, og de forekom i starten av behandlingen. Hjerneblødninger var rapportert i over halvparten av tilfellene, fulgt av gastrointestinale blødninger og andre blødninger samlet i én gruppe. 53 % av hendelsene var fatale. Som tiltak for å redusere antall blødningsbivirkninger anbefalte forfatterne lavere dosering initialt, tettere kontroller og INR-verdier i nedre del av anbefalt nivå (10 ).
Erfaring med de nye midlene
Sjeldne bivirkninger fanges ofte ikke opp i kliniske studier som gjøres før godkjenning av nye legemidler. Noen ganger feilbedømmes hyppigheten av bivirkninger som kan skyldes få eksponerte eller et snevert utvalg av pasienter (7 ).
Etter markedsføringen av dabigatran, rivaroksaban og apiksaban ønsket Statens legemiddelverk og RELIS (regionale legemiddelinformasjonssentre) økt kunnskap om bivirkninger av de nye legemidlene. Helsepersonell ble oppfordret til å melde alle hendelser knyttet til mistenkte bivirkninger ved bruk av antikoagulantia samt å rapportere opplysninger om sykehistorie og annen legemiddelbruk i et eget tilleggsskjema.
Hensikten med studien var å få bedre innsikt i bivirkningsprofilene til de nye antikoagulasjonsmidlene.
Materiale og metoder
Datamaterialet
Data ble samlet fra alle rapporter i den norske bivirkningsdatabasen for warfarin, dabigatran, rivaroksaban og apiksaban i prosjektperioden (1.6.2013–31.5.2015). Et skjema for å innhente tilleggsopplysninger om sykehistorie og legemiddelbruk ble sendt til alle meldere i samme periode. Oppfølging for å øke svarprosenten ble ikke foretatt. Opplysninger fra disse skjemaene ble inkludert i datamaterialet. Kun meldinger fra helsepersonell til RELIS-sentrene ble inkludert. Innmelding og registrering av bivirkninger er basert på de felleseuropeiske kriteriene for bivirkninger (6 ), men de aller fleste meldingene oppfylte også de smalere bivirkningskriteriene til Verdens helseorganisasjon (WHO) (11 ).
Bivirkningsrapportene er i databasen kun tilgjengelige i anonymisert form, men inneholder informasjon om pasientenes alder og kjønn, og det er ikke mulig å identifisere enkeltpasienter ut ifra dette. Data for antall brukere av de aktuelle legemidlene i den aktuelle perioden sammen med enkelte pasientkarakteristika (aldersintervall og kjønn) ble hentet fra Reseptregisteret. Disse dataene er ikke personidentifiserbare.
Registrering av meldinger
Bakgrunnsdata for alle identifiserte meldinger ble gjennomgått av minst én av forfatterne. Det ble registrert demografiske parametere (alder, kjønn), meldingenes alvorlighetsgrad, legemiddelbruk, mistenkte bivirkninger og eventuelle risikofaktorer for bivirkninger ved bruk av antikoagulantia (tabell 1–4, se også appendiks for fullstendig variabelliste). Den norske bivirkningsdatabasen har funksjonalitet for å håndtere duplikater, og duplikater var fjernet før dataanalysen.
Forbruksdata
Antall brukere av de fire legemidlene ble sammen med enkelte pasientkarakteristika (aldersintervall og kjønn) hentet fra Reseptregisteret for studieperioden. Forbrukstallene er angitt som totale antall brukere av hvert legemiddel i henholdsvis 2013, 2014 og 2015.
Analyse
Informasjon fra de registrerte meldingene ble samlet i et regneark i Excel og analysert deskriptivt med tanke på alder og kjønn, samtidig legemiddelbruk, bivirkningshendelser og risikofaktorer for bivirkninger. Siden spontanrapporterte bivirkningsdata ikke er et representativt utvalg av alle bivirkninger som forekommer, og det er ulik rapporteringsgrad for de ulike legemidlene, ble det kun gjort deskriptiv statistikk og ikke statistiske tester.
Resultater
Antall brukere og bivirkninger
Uttrekk fra Reseptregisteret i prosjektperioden viste at antall brukere av direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler og warfarin var henholdsvis 65 000 og 80 000. Kjønn- og aldersfordeling fremgår av tabell 1. I perioden økte antall pasienter som fikk forskrevet direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler, mens brukere av warfarin sank (figur 1a).
Tabell 1
Deskriptive data for pasientpopulasjon og bivirkningsmeldinger. Data for tid mellom oppstart og hendelsen er kun beregnet for den gruppen hvor oppstartstidspunkt var kjent. DOAK = direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler. Kilde: Reseptregisteret og Bivirkningsdatabasen
Dabigatran
Rivaroksaban
Apiksaban
Warfarin
Totalt antall brukere av antikoagulantia1
19 164
28 243
15 290
81 097
Antall meldinger
73
184
34
118
Antall meldinger/1 000 antikoagulantiabrukere1
3,8
6,5
2,2
1,3
Andel menn blant brukere av antikoagulantia (%)
60
55
53
60
Andel menn i meldingene (%)
57
48
53
66
Andel meldinger med tilleggsskjema (%)
48
53
44
33
Bivirkning oppstått første måned (%)
24
34
20
2
Bivirkning oppstått første 6 md (%)
55
73
75
11
Andel av pasientene 70 år og eldre:
DOAK
Warfarin
Andel i bivirkningsmeldingene (%)
76
85
Andel i hele pasientpopulasjonen med antikoagulantia (%)
58
65
Det totale antallet bivirkningsmeldinger var 409 (291 for direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler og 118 for warfarin). Rapporteringen økte for begge typer antikoagulantia i perioden (figur 1b). Antall bivirkningsmeldinger per 1 000 brukere av antikoagulantia var høyest for rivaroksaban (6,5 meldinger/1 000 brukere), noe lavere for dabigatran (3,8 ‰) og apiksaban (2,2 ‰) og markant lavere for warfarin (1,3 ‰) (tab 1).
De hyppigst rapporterte bivirkningene var hjerneblødninger, blødninger i hud/muskel/ledd/slimhinner og gastrointestinale blødninger. Samtlige rapporterte bivirkninger er angitt i tabell 2. En mindre andel pasienter hadde bivirkninger i første behandlingsmåned, mens de fleste hendelsene oppsto i løpet av de første seks månedene (tab 1).
Tabell 2
Antall og typer av bivirkninger meldt til RELIS for de ulike legemidlene i perioden 1. juni 2013–31. mai 2015. Tallene er oppgitt som rene tall og er ikke justert for antall brukere. Kilde: Bivirkningsdatabasen
Dabigatran
Rivaroksaban
Apiksaban
Warfarin
Totalt
Hjerneblødning
14
63
14
92
183
Hud/muskel/ledd/slimhinne-blødninger
13
41
2
7
63
Gastrointestinalblødning
16
18
5
10
49
Hemoglobinfall/anemi
11
19
3
5
38
Fall/traume
1
10
3
11
25
Terapisvikt
5
15
2
1
23
Ulcus, epigastrisk smerte
12
4
0
1
17
Trombose
2
11
2
1
16
Utslett/kløe
3
9
2
2
16
Hjerneinfarkt
4
6
2
2
14
Kognitiv påvirkning
2
10
0
1
13
Leverpåvirkning
5
4
1
0
10
Hodepine
1
6
2
0
9
INR-økning
0
0
0
9
9
Svimmelhet
1
7
0
1
9
Rektalblødning
3
3
1
1
8
Postoperativ blødning
0
5
1
0
6
Dyspné
0
5
0
0
5
Redusert nyrefunksjon
2
2
1
0
5
Håravfall
1
2
0
1
4
Perifer nervepåvirkning
2
2
0
0
4
Interstitiell lungesykdom
1
2
0
0
3
Utløst arytmi
1
2
0
0
3
Nyreblødning
1
0
0
0
1
Indikasjonen for antikoagulasjon var atrieflimmer i 304 (74 %) av bivirkningsmeldingene, mens i 69 (17 %) var indikasjonen dyp venetrombose eller lungeemboli. Dette størrelsesforholdet stemmer med forbruksmønsteret for antikoagulantia i Norge (12 ). I de resterende meldingene var andre indikasjoner angitt.
Tilleggsskjemaene ble fylt ut for 33 % av warfarinbivirkningsmeldingene og for 51 % av DOAK-meldingene (totalt 187 skjemaer).
Kjønn og alder
Flere meldinger gjaldt menn enn kvinner, bortsett fra for rivaroksaban, der 48 % av meldingene gjaldt menn. I DOAK-gruppen var 76 % av pasientene i bivirkningsrapportene 70 år og eldre, mens tilsvarende tall for warfarin var 85 %. I hele den behandlede populasjonen var 58 % i DOAK-gruppen 70 år og eldre, mens dette gjaldt 65 % i warfaringruppen. Gjennomsnittsalderen for alle pasientene i bivirkningsrapportene var 75–80 år, mens gjennomsnittsalderen for de som døde var 79–81 år (tab 3).
Tabell 3
Beskrivelse av dødelige hendelser. Data for tid mellom oppstart og hendelsen er kun beregnet for den gruppen hvor oppstartstidspunkt var kjent. Tallene er oppgitt som rene tall og er ikke justert for antall brukere. Kilde: Reseptregisteret og Bivirkningsdatabasen
Dabigatran
Rivaroksaban
Apiksaban
Warfarin
Gjennomsnittsalder i meldingene
76
75
80
79
Gjennomsnittsalder for døde i meldingene
79
81
81
80
Andel døde/1 000 brukere av antikoagulantia1
0,7
1,1
0,9
0,6
De vanligste dødsårsakene i antall:
Hjerneblødning
5
21
8
56
Gastrointestinalblødning
4
3
0
6
Hjerneinfarkt
2
3
1
0
Tid for dødsfallet:
Dødsfall første måned (%)
0
21
22
0
Dødsfall første 6 md (%)
29
53
78
13
Andel bivirkningsmeldinger klassifisert som alvorlige var 97 % for warfarin, 82 % for apiksaban, 76 % for rivaroksaban og 74 % for dabigatran. I begynnelsen ble både alvorlige og mindre alvorlige hendelser rapportert for direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler. Etter hvert ble i økende grad kun alvorlige hendelser meldt. For warfarin ble det i hele perioden hovedsakelig meldt alvorlige bivirkninger.
Dødelig utfall
Andel bivirkningmeldinger med dødelig utfall var 50 % for warfarin, 38 % for apiksaban, 19 % for dabigatran og 17 % for rivaroksaban. Antallet dødsfall per 1 000 brukere av antikoagulantia var høyest for rivaroksaban, med synkende tall for henholdsvis apiksaban, dabigatran og warfarin. De vanligste dødsårsakene angitt i meldingene var hjerneblødning, gastrointestinalblødning og hjerneinfarkt. Tallene er ikke justert for antall brukere. De fleste dødsfallene skjedde i løpet av det første halvåret etter behandlingsoppstart, en mindre andel av pasientene døde i første behandlingsmåned (tab 3).
Komorbiditet
Pasientene som døde, hadde større grad av komorbiditet, som hypertensjon, hjertesykdom eller nyresvikt, enn de som overlevde. Dette gjeldt brukere både av direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler og av warfarin (tab 4).
Tabell 4
Andelen av pasienter med oppgitt hypertensjon, hjertesykdom og redusert nyrefunksjon i gruppen for direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler (DOAK) og i gruppen for warfarin. Tallene i parentes er absolutte tall for de som overlevde og de som døde. Kilde: Bivirkningsdatabasen
Hypertensjon
Hjertesykdom
Nyresvikt
DOAK, overlevende (%) (n = 231)
34 (78)
16 (36)
8 (18)
DOAK, døde (%) (n = 58)
40 (23)
28 (16)
19 (11)
Warfarin, overlevende (%) (n = 59)
29 (17)
25 (15)
5 (3)
Warfarin, døde (%) (n = 59)
34 (20)
32 (19)
8 (5)
Diskusjon
Økningen i meldte bivirkninger ved direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler og warfarin i perioden skyldtes trolig både økt forskrivning av legemidlene og det at Legemiddelverket/RELIS spesielt oppfordret til å rapportere bivirkninger ved antikoagulantia (13 ).
Det er kjent at langt fra alle bivirkninger meldes og at det ikke er tilfeldig hvilke hendelser som blir rapportert. I vårt materiale var det flere meldinger for direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler (relatert til antall brukere) enn for warfarin. Dette betyr imidlertid ikke at direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler gir flere bivirkninger enn warfarin. Årsaken kan være at det er større interesse for å rapportere bivirkninger ved nye legemidler. Når et legemiddel er kjent, blir mindre alvorlige bivirkninger sjeldnere meldt (14 , 15 ). I en svensk studie med warfarin ble bare 14 % av de alvorlige blødningene rapportert (16 ).
Bivirkningsforekomst for hvert preparat
De hyppigst meldte bivirkningene i vår studie (tab 2) samsvarer godt med det som er sett i andre studier (17 , 18 ). Bivirkningene er oppgitt i absolutte tall. Siden det ikke er justert for antall brukere og underrapportering, kan tallene ikke brukes til å estimere frekvens av bivirkninger. Antall meldte bivirkninger for hvert direktevirkende orale antikoagulasjonsmiddel i studien varierer. Rivaroksaban har høyest forekomst, også når tallet korrigeres for antall brukere. I en nylig publisert norsk studie synes det som at rivaroksaban ga høyere risiko for blødninger enn dabigatran og apiksaban (19 ), noe som også er sett i en svensk studie (17 ). I vår studie ble det fanget opp enkelte mulige bivirkninger, som håravfall og ulike bivirkninger fra sentralnervesystemet, som ikke var angitt i preparatomtalene, men som siden er blitt undersøkt videre av legemiddelmyndighetene.
Tid før første bivirkning
Majoriteten av bivirkningene for direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler oppsto i løpet av de første seks månedene av behandlingen, mens en mindre andel oppsto i den første måneden. Tilsvarende tall ved bruk av warfarin er små, fordi det var få nyoppstartede warfarinbrukere i vårt materiale. Blant annet fordi det i en tidligere norsk studie ble vist at de fleste meldte blødningsbivirkninger forårsaket av warfarin oppsto kort tid (i løpet av den første måneden) etter behandlingsstart (10 ), har noen tenkt at dette generelt kan gjelde for antikoagulantia. Ut ifra observasjoner i vårt materiale kan det se ut som om bivirkninger ved bruk av direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler i større grad oppstår når pasienten har brukt legemidlet i noe lengre tid. Det er viktig å ta hensyn til dette ved behandling og oppfølging av pasienter med antikoagulasjonsbehandling, særlig siden pasienter nå i økende grad behandles med direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler istedenfor warfarin (19 ).
Alder og kjønn
Det var generelt høyere andel menn i bivirkningsmeldingene. Dette kan skyldes at flere menn enn kvinner har atrieflimmer og behandles med antikoagulantia (tab 1) (20 ), og at bivirkningstallene følger bruken. At det for rivaroksaban var en noe lavere andel menn, var antagelig tilfeldig. Vi fant også at de fleste pasientene i bivirkningsmeldingene var over 70 år (tab 3). Eldre pasienter er ofte sykere og har derfor større risiko for bivirkninger, også når de behandles med antikoagulantia (21 ).
Andel av alvorlige bivirkninger
Ut over i studieperioden økte andelen alvorlige bivirkningsmeldinger for rivaroksaban. Dette kan forklares med at legemidlet ble bedre kjent for klinikere, og at de da lot være å melde de mindre alvorlige bivirkningene. Meldemønsteret for rivaroksaban nærmet seg meldemønsteret for warfarin, der det nesten utelukkende er alvorlige hendelser som blir meldt.
Bivirkninger med fatalt utfall
Majoriteten av dødsfallene i vårt materiale var forårsaket av hjerneblødninger. Dette stemmer med det som ble sett i de pivotale studiene (1 –3 ) og i en senere epidemiologisk studie (17 ). De fleste pasientene som døde, hadde brukt antikoagulantia i mer enn én måned, noe som er viktig å ta med i betraktningen når det gjelder oppfølging av disse pasientene.
Komorbiditet
Vi fant at det var høyere komorbiditet (blant annet hypertensjon, hjertesykdom og nyresvikt) hos pasientene som døde enn hos dem som overlevde. I en studie ble lav kroppsvekt, endret sammensetning av fett og muskler, redusert nyrefunksjon, høy komorbiditet, demens og fallrisiko angitt som noen predisponerende faktorer for bivirkninger ved bruk av direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler (21 ). En annen studie viste at blant annet redusert nyrefunksjon predikerte høy risiko for blødning (17 ). Dabigatran er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) fordi dette medfører høye serumkonsentrasjoner som gir høy blødningsrisiko (22 ). Vurdering av pasientens nyrefunksjon er også viktig ved behandling med apiksaban og rivaroksaban, som ikke anbefales hos pasienter med kreatininclearance under 15 ml/min (5 ).
Studiens begrensninger
Underrapportering er et kjent problem for spontanrapporterte bivirkningsmeldinger, og vårt materiale er forholdsvis lite. Funnene i studien er derfor ikke egnet til å sammenligne bivirkningsforekomst mellom warfarin og direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler eller til å trekke konklusjoner med hensyn til bivirkningsfrekvens og type bivirkninger ved de ulike midlene.
Konklusjon
Bivirkningsprofilene til direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler er fremdeles ikke fullstendig klarlagt. All behandling med antikoagulantia bør gjøres etter grundig individuell vurdering av hver enkelt pasient. Særlig bør de eldste behandles på streng indikasjon og med tett oppfølging av eventuelle bivirkninger. Nedjustering av dosen kan vurderes ved redusert nyrefunksjon, komorbiditet og interaksjonsrisiko med andre legemidler. Det er i tillegg viktig å lytte til det pasientene opplever av ubehag og mulige bivirkninger etter oppstart av legemidlene. I vårt materiale så vi at mange av bivirkningene, også de fatale, kom etter flere måneders bruk av legemidlene.
