Hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon

Kunnskapsgrunnlag

Vi søkte i Pubmed med søkeordene «heart failure preserved ejection fraction» OR «HFpEF» OR «diastolic heart failure» AND «randomized clinical drug trial» OR «metaanalyse» OR «mechanism» OR «diagnostics». Søket ble avsluttet 7.11.2018 og var avgrenset til artikler publisert på engelsk, men ellers ikke avgrenset til artikkeltype eller tid for publisering. Vi fikk 602 treff. Artiklenes relevans ble først vurdert på bakgrunn av tittel og sammendrag og 89 artikler ble valgt ut. 38 av disse ble gjennomlest i fulltekst og 15 ble inkludert. Vi inkluderte artikler med ny og oppdatert informasjon om forekomst, sykdomsmekanisme og diagnostikk basert på kvalitet og størrelse, samt alle prospektive randomiserte behandlingsstudier av hjertesviktmedikamenter (angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmer, angiotensinreseptorblokker og aldosteronantagonist) med overlevelse som endepunkt. Ingen studier med β-adrenerge reseptorblokkere ble funnet. Eksklusjonskriteriene var gamle, utdaterte og lite informative studier samt oversiktsartikler og metaanalyser som ikke bidro med ytterligere informasjon.

Vi inkluderte også ni artikler fra eget litteraturarkiv, inklusive tre store randomiserte komparative medikamentstudier som var utført på høyrisiko hypertensive pasienter for å sammenligne sykelighet og dødelighet. Tabell 1 viser oversikt over de mest sentrale artiklene (2–8).

Litteraturen har for øvrig vært vurdert av to av forfatterne som har ledet utarbeidingen av de siste europeiske/amerikanske retningslinjene for evaluering av diastolisk funksjon (Otto A. Smiseth) og som har organisert flere megastudier om hypertensjon (Sverre E. Kjeldsen), som er vanligste årsak til hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon.

Hjertesvikt – forekomst og definisjoner

Hjertesvikt er et klinisk syndrom som kan oppstå ved en rekke hjertesykdommer. Prevalensen i vestlige land er 1–2 % hos voksne og øker til rundt 10 % hos individer over 70 år (9).

Hjertesvikt har tradisjonelt vært tilskrevet systolisk dysfunksjon med redusert pumpekraft i venstre ventrikkel målt som redusert ejeksjonsfraksjon. Imidlertid viser en rekke studier at nesten halvparten av alle med hjertesvikt har normal ejeksjonsfraksjon, og disse pasientene har tilnærmet samme dårlige prognose som de med redusert ejeksjonsfraksjon (10). Tilstanden tilskrives diastolisk dysfunksjon og ble derfor tidligere omtalt som diastolisk hjertesvikt. Denne betegnelsen brukes nå mindre, fordi pasientene ofte også har lett nedsatt systolisk funksjon selv om ejeksjonsfraksjonen er normal. Med normal eller bevart ejeksjonsfraksjon menes verdier ≥ 50 %. Enkelte kliniske studier har brukt verdier ≥ 40 % som definisjon på bevart ejeksjonsfraksjon.

Årsaker til hjertesvikt

I Framingham-studien hadde 74 % av alle som utviklet hjertesvikt, enten hypertensjon alene eller hypertensjon kombinert med koronarsykdom (11). Ved hypertensjon er det relativt lik forekomst av hjertesvikt med normal og nedsatt ejeksjonsfraksjon (10). Koronarsykdom og klaffefeil er andre viktige årsaker til hjertesvikt. Hos kreftpasienter kan cytostatika og strålebehandling føre til hjertesvikt under behandlingen eller senere i forløpet.

Hypertensjon kan i tillegg til direkte effekt på myokard og koronarkar gi nyresvikt som kan forverre hjertesvikt ved væskeretensjon og forverre prognosen (9). Hypertensjon disponerer dessuten for atrieflimmer som kan utløse eller forverre hjertesvikt. Høy alder, diabetes og fedme er assosiert med hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon.

I noen tilfeller skyldes hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon spesifikke kardiomyopatier. Vanligst er hypertrofisk kardiomyopati med eller uten fortykket septum. Avleiringssykdommene amyloidose og Fabrys sykdom er sjeldne årsaker, men begge har spesifikk terapi og er derfor viktig å diagnostisere. Konstriktiv perikarditt kan gi hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon.

Patofysiologi

Venstre ventrikkel-hypertrofi spiller en viktig rolle for utvikling av diastolisk dysfunksjon og hjertesvikt (figur 1) (12). Ventrikkelhypertrofi påvises ved ekkokardiografi (figur 2).

Figur 1 Fra hypertensjon til diastolisk dysfunksjon: Prinsippfigur som til venstre viser hypertrofi (CC BY 2.5), i midten myokardial fibrose (rødt) (12) og til høyre transmitrale blodstrømshastigheter typisk for diastolisk dysfunksjon. E og A er henholdsvis tidligdiastolisk og atrieindusert transmitral blodstrømshastighet.

Figur 2 Venstre panel viser todimensjonal ekkokardiografi av et normalt hjerte. Høyre panel viser hjerte med hypertrofisk venstre ventrikkel (VV) og forstørret venstre atrium (VA). S = septum.

Hovedmekanismen for hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon er økt stivhet i venstre ventrikkel som gjør at det trengs høyere trykk enn normalt for å fylle ventrikkelen. Det økte fylningstrykket forplanter seg bakover til lungesirkulasjon og gir dyspné og redusert anstrengelsestoleranse. Den økte stivheten i venstre ventrikkel skyldes delvis forsinket myokardial relaksasjon på grunn av redusert hastighet på reopptak av kalsium. Patologisk hypertrofi øker dessuten ventrikkelens stivhet på grunn av økt veggtykkelse og fordi det enkelte muskelelement er stivere som følge av interstitiell fibrose og endringer av det intracellulære proteinet titin (figur 1). Dette står i motsetning til fysiologisk hypertrofi hos atleter, der myokards elastisitet er bevart og diastolisk funksjon er normal (13).

En normal venstre ventrikkel fylles dels ved at blodet suges inn fra atriet på grunn av negativt trykk i ventrikkelen tidlig i diastolen. Denne mekanismen kan falle bort ved hjertesvikt og bidrar da til økt fylningstrykk (14).

Som vist i flere kliniske studier, kan blodtrykkssenkende behandling redusere hypertrofi og interstitiell fibrose og dermed redusere ventrikkelens stivhet (6, 12, 15). Ventrikkelhypertrofi kan redusere den koronare gjennomstrømningsreserven, og dette kan bidra til utvikling av hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon (16).

Måling av systolisk og diastolisk funksjon

Systolisk funksjon måles ved ejeksjonsfraksjon, som er venstre ventrikkels tømning i prosent av endediastolisk volum. En svakhet ved ejeksjonsfraksjon er at den i hovedsak avspeiler ventrikkelens kortaksefunksjon, mens det oftest er lengdeakseforkortningen som er redusert i tidlige stadier av systolisk dysfunksjon (17, 18). Dette fordi longitudinelle myokardfibre dominerer i venstre ventrikkels subendokard, som er den mest vulnerable delen av ventrikkelveggen. Det skyldes at den innerste del av veggen er mest utsatt for hypoperfusjon ved hypertrofi eller koronarsykdom. En annen årsak til at ejeksjonsfraksjonen kan være normal ved systolisk dysfunksjon, er at konsentrisk hypertrofi gir reduksjon i endediastolisk volum. Da vil selv et lite slagvolum gi høy ejeksjonsfraksjon (13).

Ultralyd av myokardiale kontraksjoner (strain) er en mer sensitiv metode til å påvise lettere grader av systolisk dysfunksjon og er særlig egnet til å påvise redusert lengdeakseforkortning (13, 19). Foreløpig betraktes dette likevel som en supplerende metode, mens ejeksjonsfraksjon fortsatt er hovedparameter for vurdering av systolisk funksjon (13).

Lettere grader av diastolisk dysfunksjon er et vanlig bifunn ved ekkokardiografi. Det ses ved normal aldring og er vanlig ved diabetes og hypertensjon som et signal om subklinisk affeksjon av hjertefunksjonen, men uten at det er uttrykk for hjertesvikt. Ved betydelig grad av diastolisk dysfunksjon blir fylningen av venstre ventrikkel inadekvat og medfører kompensatorisk økning i ventrikkelens fylningstrykk som forplanter seg bakover inn i lungekretsløpet og gir sviktsymptomer (20). Figur 3 viser diastolisk funksjon målt med dopplerekkokardiografi.

Figur 3 Diastolisk funksjon ved dopplerekkokardiografi: Mitral blodstrømshastighet er ventrikkelens fylningshastighet. Mitral annulushastighet måler ventrikkelens forlengelseshastighet i diastolen og forkortningshastighet i systolen. Registreringene er fra en person med normal hjertefunksjon og fra en med diastolisk dysfunksjon. Reduksjon i tidligdiastoliske hastigheter og kompensatorisk økning i atrieinduserte hastigheter er typisk for tidlige stadier av diastolisk dysfunksjon.

Diagnostikk

Diagnosen hjertesvikt bygger på en samlet vurdering av kliniske funn og spesialundersøkelser. Hovedsymptomer er redusert anstrengelsestoleranse og funksjonsdyspné. Hjertebank og svimmelhet forekommer også. Viktige tegn er stuvningsfysikalia over lungene, som skyldes venstre ventrikkel-svikt, og perifere ødemer, lever- og halsvenestuvning som tegn på høyre ventrikkel-svikt, oftest sekundært til venstre ventrikkel-svikt. Den kliniske presentasjonen er i hovedsak lik ved hjertesvikt med redusert og normal ejeksjonsfraksjon. Det er viktig å vurdere om symptomene kan skyldes koronarsykdom.

Dersom pasienten har sykehistorie forenlig med hjertesvikt, herunder koronarsykdom, hypertensjon og gjennomgått kreftbehandling, vil henvisning til ekkokardiografi være neste skritt for å avklare om pasienten har hjertesvikt. Det bør tas elektrokardiogram blant annet for å kunne påvise atrieflimmer, tegn på ventrikkelhypertrofi og spor etter infarkt. Hos pasienter uten hjertesykdom i sykehistorien og uten typiske kliniske tegn, vil bestemmelse av N-terminalt forstadium til B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) være nyttig (9). Ved økte verdier henvises pasienten til ekkokardiografi. Dersom NT-proBNP er normal, bør man vurdere om symptomene skyldes ikke-kardiale tilstander som lungesykdom, anemi, hypotyreose og overvekt. Ved fortsatt tvil bør pasienten henvises til ekkokardiografi. Måling av NT-proBNP er nyttig først og fremst fordi normale verdier gjør det mindre sannsynlig at pasienten har hjertesvikt.

Dersom ekkokardiografi viser redusert ejeksjonsfraksjon, håndteres pasienten deretter (9). Diagnosen hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon forutsetter at følgende tre kriterier er tilfredsstilt: Pasienten må ha symptomer eller tegn på hjertesvikt, ejeksjonsfraksjon må være ≥ 50 % og det må foreligge objektive tegn på diastolisk dysfunksjon. Viktigste objektive tegn er økt fylningstrykk, som i de fleste tilfeller kan påvises ved ekkokardiografi (21).

Fylningstrykk (preload) for venstre ventrikkel måles ved venstresidig hjertekateterisering som endediastolisk trykk eller ved høyresidig hjertekateterisering som innkilt lungearterietrykk som reflekterer gjennomsnittstrykk i venstre atrium. Fordi invasivt trykk er lite tilgjengelig, brukes vanligvis ekkokardiografi til å vurdere fylningstrykket, slik det er beskrevet i de europeisk-amerikanske retningslinjene (20) og illustrert i figur 4. Man bruker venstre atriums volum som indikator på kronisk trykknivå, mitrale blodstrømshastigheter som indikator på det aktuelle diastoliske trykket, mitral annulushastighet (e’) som indikator på myokards relaksasjon og systolisk trikuspidalhastighet til å estimere lungearterietrykk. Ved å kombinere disse ekkokardiografiske parametrene vil man hos de fleste som utredes for hjertesvikt kunne konkludere om fylningstrykket er normalt eller økt (figur 5). Dette er dokumentert i multisenterstudier med invasivt trykk som gullstandard (21, 22).

Figur 4 Ekkokardiografi til estimering av venstre ventrikkels fylningstrykk. Trikuspidal regurgitasjonshastighet: De fleste med hjertesvikt og mange normale har en liten trikuspidalinsuffisiens. Maksimumshastigheten på denne ved doppler brukes til å beregne systolisk lungearterietrykk. Mitral annulushastighet: e’ representerer ventrikkelens forlengelseshastighet og reflekterer myokards relaksasjon. Mitral blodstrømshastighet: Uttrykker hvor raskt venstre ventrikkel fylles. E og e’ er tidligdiastoliske hastigheter, og A er hastighet ved atriets kontraksjon. Venstre atriums volum: Forstørret venstre atrium er assosiert med økt fylningstrykk. Hvit, fylt sirkel indikerer mitralannulus.

Figur 5 Skjematisk fremstilling av hvordan ekkokardiografi brukes til å estimere venstre ventrikkels fylningstrykk. I tillegg til mitral E/A-ratio brukes de tre kriteriene: E/e’ >14, TR-hastighet >2,8 m/s og venstre atriums volum >34 ml/m², til å vurdere fylningstrykket. Modifisert fra O.A. Smiseth (6). E og e’ er tidligdiastoliske hastigheter, og A er hastighet ved atriets kontraksjon. TR = trikuspidal regurgitasjon. Figuren er retegnet og oversatt fra en tidligere artikkel av Smiseth (6) (CC BY 4.0).

Ekkokardiografiske estimater av fylningstrykk har en nøyaktighet på 85–90 % (21). Det betyr at estimatet vil være feil hos minst én av ti pasienter. Ved atrieflimmer er de ekkokardiografiske estimatene usikre. Noen pasienter kan dessuten være satt på hjertesviktmedisiner som har redusert fylningstrykket til normale verdier. Derfor er helhetsvurdering av kliniske funn og annen diagnostisk informasjon viktig. Funn av ventrikkelhypertrofi og økning av natriuretiske peptider understøtter diagnosen. Røntgen thorax med påvisning av lungestuvning og eventuelt pleuravæske underbygger hjertesviktdiagnosen.

Hjertekateterisering med påvisning av forhøyet fylningstrykk i venstre ventrikkel er fortsatt gullstandard i diagnostikken og bør vurderes når vanlig utredning er inkonklusiv. Ved høyresidig hjertekateterisering kan man også påvise pulmonal vaskulær sykdom (lungeemboli, pulmonal arteriell hypertensjon, interstitielle lungesykdommer og revmatisk assosierte vaskulopatier) som kan gi hjertesviktsymptomer, men hvor man finner normale fylningstrykk i venstre ventrikkel samtidig med høye systoliske trykk i lungearterien. Det er alltid viktig å tenke på mindre vanlige årsaker som konstriktiv perikarditt og avleiringssykdommer.

Fordi fylningstrykk kan være normalt i hvile og forhøyet bare under anstrengelse, kan ekkokardiografi med belastning være til hjelp. Dette er en relativt krevende test som brukes lite, men som bør brukes mer. Høyresidig hjertekateterisering under belastning bør vurderes når andre undersøkelser ikke fører frem.

Medikamentell behandling

Med unntak for enkelte avleiringssykdommer, finnes ingen spesifikk behandling av hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon. Man behandler årsaker og bakenforliggende tilstander, og disse er i hovedsak de samme som ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon, det vil si hypertensjon og koronarsykdom. Derfor brukes i hovedsak samme medisiner som ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (9, 23). ACE-hemmere eller angiotensinreseptorblokkere og betablokkere anbefales hos pasienter med hypertensjon for å få kontroll på blodtrykket. Aldosteronantagonister er også aktuelle å bruke (9, 23). Diuretika anbefales som del av antihypertensiv behandling (tiazid) og for symptomlindring ved væskeoverskudd.

Randomiserte studier har ikke vist at noen av de vanlige blodtrykks- eller hjertesviktmedikamentene er bedre enn andre ved behandling av hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon (2–5). Det er solid dokumentasjon for at medikamentell behandling av hypertensjon reduserer sykelighet og dødelighet, spesielt ved komplisert hypertensjon med høy risiko (6 –8), ved diabetes, koronarsykdom og etter gjennomgått hjerteinfarkt samt ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Det er sannsynlig at disse medikamentene reduserer mortalitet også ved hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon. Behandlingen styres etter symptomer og kliniske tegn. Både europeiske og amerikanske retningslinjer anbefaler målblodtrykk ≤ 130/80 mm Hg. Kalsiumantagonist tolereres vanligvis godt som tilleggsmedikament for å oppnå dette.

For transtyretin amyloid kardiomyopati er det nylig dokumentert at medikamentet tafamidis reduserer mortalitet (24), men det gjenstår å definere medikamentets plass i klinisk rutine. Man bør være oppmerksom på at pasienter med kardial amyloidose kan ha intoleranse for de vanlige hjertesviktmedisinene og kan reagere med hypotensjon. Dette bør rette oppmerksomheten mot avleiringssykdommer og man bør vurdere videre utredning mot spesifikk diagnose. For Fabrys sykdom finnes enzymerstattende behandling.