Pyruvatdehydrogenase-mangel (PDH-mangel) er en sjelden mitokondriesykdom som fører til energisvikt i cellene. Særlig rammer dette sentralnervesystemet, noe som gir et bredt spekter av nevrologiske symptomer.
Mitokondriesykdommer affiserer energiproduksjonen i cellene, og symptomene debuterer typisk i forbindelse med økt energibehov. Andre biokjemiske reaksjoner i mitokondriene kan imidlertid også være affisert. Noe forenklet er mitokondriesykdommer tilstander som skyldes defekter i respirasjonskjeden og defekter i enzymkomplekset pyruvatdehydrogenase (PDH).
Pyruvatdehydrogenase er et stort enzymkompleks som er essensielt for fullstendig nedbrytning av glukose. PDH-komplekset katalyserer omdanningen av pyruvat til acetylkoenzym A (acetyl-CoA), som er substrat for sitronsyresyklus. En defekt i PDH-komplekset fører til svikt i cellenes energiomsetning, og spesielt utsatt er celler i sentralnervesystemet, hvor forbrenning av glukose er den viktigste energikilden. Enzymsvikten gir opphopning av pyruvat som omdannes til laktat, som igjen kan føre til metabolsk acidose (figur 1) (1 , 2 ).
Figur 1 Enzymkomplekset pyruvatdehydrogenase (PDH). PDH-komplekset katalyserer omdanning av pyruvat til acetylkoenzym A (acetyl-CoA). En defekt i PDH-komplekset fører til redusert produksjon av acetyl-CoA og forhøyede nivåer av laktat og pyruvat. Tiamin er en kofaktor for PDH-komplekset. Behandling med ketogen diett fører til produksjon av ketonlegemer som kan omdannes til acetyl-CoA uten å gå via PDH-komplekset. Ketonlegemene representerer således en alternativ energikilde som samtidig reduserer opphopning av pyruvat og laktat. Figuren er hentet fra Taylor og medarbeidere (2 ) og tilpasset av forfatterne og Tidsskriftet.
PDH-mangel ble første gang beskrevet i 1970 av Blass og medarbeidere (3 ). Den eksakte forekomsten av sykdommen er ikke kjent, men det er i litteraturen beskrevet omkring 450 pasienter på verdensbasis (4 ). I Norge kjenner vi til omkring ti personer med diagnosen.
I denne kliniske oversiktsartikkelen, som er basert på ikke-systematisk litteratursøk i PubMed og egne kliniske erfaringer, ønsker vi å gi en kortfattet oversikt over symptomer, diagnostikk og behandling for PDH-mangel.
Klinisk presentasjon
Det er et bredt spenn i alvorlighetsgraden av sykdommen. Pasientene kan grovt deles inn i to hovedgrupper, hvorav den første kjennetegnes ved alvorlig sykdom i fosterlivet eller nyfødtperioden med laktacidose, hypotoni og psykomotorisk utviklingshemming. Det er ikke uvanlig med uttalte intrakranielle anomalier som dysgenesi av corpus callosum og periventrikulære cyster. Dessuten kan pasientene ha dysmorfe ansiktstrekk, og en stor andel av pasientene dør i tidlig barndom. Den andre gruppen kjennetegnes ved senere debut (småbarnsalderen) med ulike nevrologiske symptomer, inkludert forsinket psykomotorisk utvikling, bevegelsesforstyrrelser og epilepsi samt nedsatt fysisk utholdenhet. Pasienter med mildere form av PDH-mangel debuterer ofte med intermitterende symptomer i form av nedsatt koordinasjon og bevegelsesforstyrrelser i forbindelse med situasjoner hvor det er økt energibehov, som ved infeksjonssykdommer eller hard fysisk aktivitet (5 , 6 ). Ubehandlet er PDH-mangel en progressiv nevrodegenerativ sykdom, men tidlig og riktig behandling kan trolig bedre prognosen betraktelig (7 ).
Diagnosen må vurderes ved funn av høye laktatverdier i blod og cerebrospinalvæske sammen med kliniske funn som hypotoni, forsinket psykomotorisk utvikling og epilepsi samt ved symptomer beskrevet ovenfor som utløses av feber, sykdom eller fysisk aktivitet. PDH-mangel inngår ikke i nyfødtscreeningen.
Oppbygging og regulering av enzymkomplekset
PDH-komplekset katalyserer det hastighetsbegrensende trinnet i aerob glukoseoksidasjon og er helt essensielt for cellulær energistatus. Komplekset består av multiple kopier av tre enzymatiske subenheter: E1, E2 og E3 samt et E3-bindende protein. Aktiviteten til PDH-komplekset reguleres raskt gjennom reversibel fosforylering og defosforylering av E1-subenheten ved hjelp av henholdsvis pyruvatdehydrogenasekinaser (PDK) og -fosfataser (PDF) (figur 2) (5 ).
Figur 2 Regulering av enzymkomplekset pyruvatdehydrogenase (PDH). Aktiviteten til PDH-komplekset reguleres raskt gjennom reversibel fosforylering og defosforylering fasilitert av en familie av henholdsvis pyruvatdehydrogenasekinaser (PDK) og -fosfataser (PDF). PDH-komplekset er aktivt i sin defosforylerte tilstand.
Etiologi
Sykdommen skyldes mutasjon i ett av genene som koder for de ulike subenhetene i enzymkomplekset. Disse genene befinner seg alle i kjerne-DNA, og mutasjonen kan enten være nedarvet eller nyoppstått (de novo ). Omkring 75 % av tilfellene skyldes en mutasjon i det X-bundne genet PDHA1 , mens resten skyldes mutasjon i de øvrige genene. Disse ligger, i motsetning til PDHA1 , på autosomale kromosomer, og sykdommen nedarves da autosomalt recessivt (4 ).
Utredning
Biokjemiske analyser av plasma, urin og cerebrospinalvæske, klinisk undersøkelse og en grundig anamnese som inkluderer hvordan sykdommen debuterte, hører med i utredningen av PDH-mangel. Endelig diagnose stilles ved påvisning av redusert enzymaktivitet eller ved hjelp av genetisk undersøkelse (8 ).
Biokjemiske analyser
Funn av forhøyet laktat- og pyruvatkonsentrasjon i blod og cerebrospinalvæske vekker ofte den første mistanken om PDH-mangel. Laktat og pyruvat bestemmes samtidig i plasma, og aller helst i cerebrospinalvæske. Hyperlaktacidemi (laktat > 5 mmol/l) med samtidig lav eller normal laktat–pyruvat-ratio er en meget sterk indikasjon på PDH-mangel. Laktat–pyruvat-ratio kan skille PDH-mangel fra respirasjonskjededefekter, da ratioen vanligvis er økt ved sistnevnte (8 ). Ved mistanke om medfødt metabolsk sykdom sendes urin og plasma til selektiv metabolsk screening for bestemmelse av organiske syrer i urin samt aminosyrer og acylkarnitiner i plasma. Selektiv metabolsk screening vil kunne skille PDH-mangel fra andre medfødte metabolske sykdommer som rammer mitokondriene.
Laktat-, pyruvat- og alaninverdiene kan være intermitterende normale, men øker karakteristisk i etterkant av karbohydratinntak. Laktat–pyruvat-ratio kan være forhøyet i forbindelse med akutt sykdom eller dersom det er vanskeligheter med blodprøvetakingen. Både laktat og pyruvat er følsomme for riktig prøvetakning. Langvarig stase kan føre til økt laktatkonsentrasjon og må følgelig unngås. En praktisk tilnærming vil være å ta blodprøver under ulike forhold. Fastende hypoglykemi er ikke et vanlig kjennetegn ved PDH-mangel, i motsetning til hva man kan se ved relevante differensialdiagnoser som pyruvatkarboksylase-mangel eller fosfoenolpyruvatkarboksykinase-mangel (1 ).
Enzymaktivitetsmålinger
Diagnosen kan stilles ved å måle PDH-kompleksets aktivitet i ulike typer vev, vanligvis i kultiverte fibroblaster (bindevevsceller som dyrkes in vitro), lymfocytter eller skjelettmuskelceller (8 ). Normal enzymaktivitetsmåling utelukker imidlertid ikke PDH-mangel, da det kan være variabel enzymaktivitet i ulike typer vev (9 ). Ved fortsatt mistanke om PDH-mangel bør man gå videre med genetisk undersøkelse.
Genetiske undersøkelser
Identifisering av sykdomsforårsakende genetiske varianter kan gjøres ved sekvensering av genene for PDH-mangel. Undersøkelsen er i dag tilgjengelig gjennom rekvisisjon av genpanel som inneholder de aktuelle genene, som for eksempel genpanel med indikasjonen psykisk utviklingshemming. Siden panelene inneholder et stort antall gener, må man alltid opplyse om klinisk mistanke på rekvisisjonen. Identifikasjon av genetisk årsak vil, i tillegg til å gi støtte til diagnosen, gi pasienten og familien mulighet til å motta genetisk veiledning og testing.
Differensialdiagnoser
Differensialdiagnoser til PDH-mangel er andre årsaker til primær laktacidose, i første rekke respirasjonskjededefekter, men også defekter i glukoneogenesen, f.eks. pyruvatkarboksylase-mangel (10 ). Ketogen diett er kontraindisert ved pyruvatkarboksylase-mangel, som det derfor er svært viktig å utelukke før man starter diettbehandling (11 ). Andre forstyrrelser i pyruvatmetabolismen, for eksempel feil i gener som koder for transportproteinet for pyruvat (mitokondriell pyruvattransportør) eller de regulatoriske enzymene pyruvatdehydrogenasekinase og pyruvatdehydrogenasefosfatase, kan gi en lignende funksjonell forstyrrelse som ved PDH-mangel (4 ).
Behandling
Behandlingen av PDH-mangel kan deles inn i tre hovedgrupper: 1) intervensjoner som omgår energiproduksjon fra karbohydrater, 2) tilskudd av kofaktorer til PDH-komplekset, og 3) intervensjoner som retter seg mot reguleringen av PDH-komplekset (4 ).
Ketogen diett
Ketogen diett er en samlebetegnelse på dietter med høyt innhold av fett, moderat innhold av protein og svært lavt innhold av karbohydrater. Diettene har til felles at de fører til en endring i kroppens energiomsetning og gir produksjon av ketonlegemer (11 ). Normalt er glukose hjernens viktigste energikilde, men når nivået av ketonlegemer i blodet er økt, transporteres disse over blod–hjerne-barrieren og kan da benyttes av hjernen til energi (12 ).
Behandling med ketogen diett vil kunne omgå den metabolske defekten og tilføre hjernen en alternativ energikilde i form av ketonlegemer (figur 1). I tillegg vil redusert nedbrytning av karbohydrater begrense opphopningen av pyruvat og laktat (4 ). Kunnskapen om effekten av karbohydratrestriksjon og hvor streng restriksjon som er nødvendig for best mulig effekt av ketogen diett, er begrenset. I en kasusserie med gutter med sykdomsgivende variant i PDHA1 -genet (p.R349H, n = 3, p.R234G, n = 4) med varierende grad av karbohydratrestriksjon, fant man at de som startet diettbehandling tidlig og hadde strengere karbohydratrestriksjon, hadde bedre kognitiv utvikling og lengre levetid (7 ). I en annen kasusrapport er det beskrevet en pasient med sykdomsgivende variant i PDHA1 -genet (p.R263G) med normal kognitiv utvikling ved 18 års alder. Pasienten var behandlet med en tilnærmet karbohydratfri ketogen diett og tilskudd av tiamin i høye doser (13 ).
I tråd med den begrensede litteraturen er vår kliniske erfaring at ketogen diett kan ha god effekt, og at det er viktig å starte behandlingen så tidlig som mulig. Hos pasienter med en mildere, men fortsatt svært alvorlig sykdom, har vi ved diettavbrudd observert akutt forverring i klinisk tilstand med påfølgende bedring når man går tilbake til diettbehandlingen. Også ved alvorlige tilfeller av PDH-mangel er det i litteraturen rapportert positive effekter av behandling (14 ), og ubehandlet er dette en progredierende sykdom. Barn med PDH-mangel trenger regelmessige og relativt hyppige måltider for å opprettholde et stabilt høyt blodketosenivå. Dersom det går for lang tid mellom måltidene og ketosenivået reduseres, har vi sett at barna kan få symptomer som svelgevansker, ustødig motorikk og endret adferd. Enkelte foreldre rapporterer at barna også har behov for et fettrikt måltid på natten, særlig i forbindelse med infeksjoner.
Diettbehandlingen kan ha bivirkninger i form av treg mage, uønsket vektendring, redusert lengdevekst, tretthet, nyresten, forhøyede fettstoffer i blod, acidose og menstruasjonsforstyrrelser (11 ). Barn som er i vekst og som behandles med ketogen diett, bør følges opp tett i spesialisthelsetjenesten med tanke på justeringer av diettplanen og forebygging av bivirkninger.
Tiamin i høye doser
Tiamin er en viktig kofaktor for PDH-komplekset, og høye doser av tiamin (over tusen ganger høyere enn vanlig anbefalt daglig inntak) er vist å kunne øke enzymkompleksets aktivitet gjennom å forhindre fosforylering. Enkelte mutasjoner er rapportert å være særlig tiaminresponsive (15 ). I og med at det ikke er påvist sikre bivirkninger av tiamin selv ved høye doser (16 ), at det er enkelt å administrere, og at det er usikkert ved hvilke mutasjoner tiamin har best effekt, anbefaler vi at alle pasienter med PDH-mangel får tilskudd av tiamin. Det er usikkert hva som er optimal dose, men enkelte studier tyder på at man bør gi minimum 400 mg tiamin per døgn (15 ).
Dikloracetat
Dikloracetat kan øke PDH-kompleksets aktivitet ved å hemme enzymet pyruvatdehydrogenasekinase og dermed blokkere fosforyleringen av komplekset, som ellers ville inaktivert det (figur 2). Kliniske studier har vist at dikloracetat kan redusere nivået av laktat i blodet, men man har ikke observert bedring i kliniske utfall (17 ). I tillegg kan dikloracetat gi bivirkninger i form av perifer nevropati, og det har av den grunn ikke fått feste som en del av standardbehandlingen av PDH-mangel (18 ).
Prognose
Prognosen ved PDH-mangel er svært varierende, fra alvorlig forsinket psykomotorisk utvikling med død i spedbarnsalder til normal kognitiv utvikling ved voksen alder. Vi har foreløpig ikke sikker kunnskap om hvilke genotyper som gir de forskjellige fenotypene, men alle pasientene har til felles at de i varierende grad har vansker med å nyttiggjøre seg glukose som energikilde i kroppen. Alder for symptomdebut er trolig den viktigste prognostiske faktoren, hvor tidlig debut er assosiert med dårlig utfall (6 ).
Konklusjon
PDH-mangel er en sjelden metabolsk sykdom som fører til energisvikt i cellene. Særlig utsatt er celler i sentralnervesystemet, noe som gir et bredt spekter av nevrologiske symptomer. Hos pasienter med PDH-mangel bør man forsøke behandling med ketogen diett og høye doser tiamin, men det er usikkert hvor streng diettbehandlingen bør være, og hva som er optimal dose av tiamin. Vår kliniske erfaring er at pasienter med mildere former for PDH-mangel har god effekt av å følge en streng ketogen diett, og at dette er nødvendig for å unngå akutte forverringer av symptomene. Tidlig diagnose og raskt iverksatt behandling synes å være viktig for å sikre best mulig psykomotorisk utvikling. Pasientene bør få tett oppfølging hos et tverrfaglig behandlingsteam med erfaring med metabolske sykdommer og diettbehandling.
