Antibiotikaresistens er en av de alvorligste truslene mot folkehelsen. Det utvikles få nye antibiotika, og resistensproblemene øker. Rasjonell bruk av eksisterende antibiotika blir derfor stadig viktigere. Antibiotikabruk som er basert på kunnskap om preparatenes farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper, vil oftest gi bedre behandlingseffekt og kan også bidra til å redusere resistens og gi mindre bivirkninger.
Optimal dosering av antibiotika er viktig for å oppnå best mulig effekt og minske risikoen for bivirkninger. Valg av doseregime kan også påvirke resistensutvikling hos bakterier (1 ). For å ta gode og informerte valg ved antibiotikabehandling er det nyttig å ha innsikt i noen grunnleggende prinsipper og begreper knyttet til farmakokinetikk og farmakodynamikk. I denne artikkelen vil vi gå inn på hvordan ulike grupper av antibiotika har ulike dose–respons-profiler for antimikrobiell aktivitet og vise hvordan fagfeltene farmakologi og mikrobiologi kombineres for å gi kliniske anbefalinger. Vi vil også trekke frem noen utvalgte strategier for praktisk optimalisering av antibiotikabehandling. Kunnskapsgrunnlaget er utvalgte artikler og publikasjoner, kombinert med forfatternes fagkompetanse.
Farmakologi og mikrobiologi
Farmakologi kan deles inn i to komponenter: farmakokinetikk og farmakodynamikk. Farmakokinetikk handler om hvordan et legemiddel blir absorbert, distribuert og eliminert i kroppen og dermed hvordan konsentrasjonen i kroppen endres over tid. Farmakokinetiske forhold varierer fra person til person, gjennom ulike livsfaser og ofte gjennom et sykdomsforløp hos den enkelte pasient.
Farmakodynamikk handler om legemiddelets virkningsmekanisme. Antimikrobielle midler skiller seg fra andre legemidler ved at de skal utøve sin farmakodynamiske effekt på mikrober og i minst mulig grad på personen som inntar det. Farmakodynamiske effekter kan optimaliseres ved å tilpasse dosering og doseringsform til legemiddelets farmakokinetiske egenskaper.
Mangel på objektive og enkelt tilgjengelige kliniske endepunkter for et doseregime har ført til bruk av surrogatendepunktet farmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) indeks som veiledning for optimalisert antibiotikadosering (1 ). I indeksen inngår forholdet mellom eksponering in vivo (farmakokinetisk profil), virkningsgrad mot en mikroorganisme in vitro (vanligvis uttrykt som minste hemmende konsentrasjon (MIC)) og legemiddeleffekt (eksponering–respons) (1 , 2 ).
Hvorvidt effekten av et antibiotikum blir bedre ved høyere konsentrasjon eller ved økt eksponeringstid, er avgjørende for den antimikrobielle aktiviteten (3 ). Observasjoner av i hvilken grad et antimikrobielt middel er avhengig av høy toppkonsentrasjon, høy totaleksponering gjennom doseintervallet eller et tilstrekkelig langt tidsintervall over en viss konsentrasjon (alt i relasjon til minste hemmende konsentrasjon) for å gi best effekt, har vist tre hovedmønstre (PK/PD-indekser) som er avgjørende i forholdet mellom eksponering og respons (1 , 3 , 4 ):
f Cmaks /MIC: forholdet mellom toppkonsentrasjonen og minste hemmende konsentrasjon
f AUC/MIC: forholdet mellom arealet under konsentrasjonskurven og minste hemmende konsentrasjon
f T > MIC: andelen av behandlingstiden der fri konsentrasjon er over minste hemmende konsentrasjon
Figur 1 illustrerer disse tre farmakokinetiske/farmakodynamiske indeksene. Hvis ikke annet er angitt, skal variablene være beregnet ut fra et 24 timers intervall ved stabil tilstand (steady state). Prefikset ƒ indikerer at ratioen skal beregnes ut fra fri konsentrasjon av legemiddelet. Det er den frie, ikke-proteinbundne andelen av et legemiddel som er farmakologisk aktiv. Generelt bør alle farmakokinetiske/farmakodynamiske indekser være angitt med fri konsentrasjon av et legemiddel, eventuelt må grad av proteinbinding oppgis slik at fri konsentrasjon kan beregnes (5 ). Merk at proteinbindingsgrad angitt i referanseverk ofte ikke vil gjelde for pasienter med uttalt hypoalbuminemi, som for eksempel hos en stor andel av intensivpasientene (6 ).
Figur 1 Farmakokinetiske og farmakodynamiske variabler som inngår i farmakokinetiske/farmakodynamiske indekser: fAUC = areal under konsentrasjonstidskurven, fCmaks = maksimal (topp-)konsentrasjon, MIC = minste hemmende konsentrasjon (målt i mg/l) av et antibiotikum mot en gitt mikrobe, f T > MIC = tiden fri legemiddelkonsentrasjon er over minste hemmende konsentrasjon gjennom doseringsintervallet. Merk at for alle konsentrasjoner er det mengde fritt antibiotikum som er angitt.
Postantibiotiske effekter
Enkelte antibiotika har effekt på mikrober også etter endt eksponering. Hvorvidt legemiddelet har slike postantibiotiske effekter, og eventuell varighet av disse, er også viktig for valg av doseringsregime (1 , 4 , 5 ).
Farmakodynamiske mål
De farmakokinetiske/farmakodynamiske indeksene brukes til å avlede mål for dosering ved antibiotikabehandling. Denne tallverdien utgjør det farmakodynamiske målet (pharmacodynamic target, PDT) som angir hvilket forhold mellom henholdsvis f Cmaks , f AUC, f T og MIC som er nødvendig for optimal effekt av behandlingen. Moderne doseringsanbefalinger for ulike antibiotika ved forskjellige infeksjoner er utarbeidet for å øke sannsynligheten for å nå de farmakodynamiske målene som er satt (2 ). Benzylpenicillin har eksempelvis et klinisk farmakodynamisk mål på 40 % f T > MIC for mikroben S. pneumoniae (7 ), som betyr at konsentrasjonen av benzylpenicillin må være over minste hemmende konsentrasjon minst 40 % av doseringsintervallet eller døgnet for å ha effekt.
Immunkompromitterte pasienter
Infeksjoner hos pasienter med nedsatt immunforsvar er utfordrende. I tillegg til at disse pasientene mangler drahjelp fra immunsystemet for å eliminere patogene bakterier under pågående antibiotikabehandling, får de oftere infeksjoner med uvanlige bakterier med iboende resistens. Høyere farmakodynamiske mål er derfor ofte nødvendig for effekt hos denne gruppen. For eksempel er det farmakodynamiske målet for betalaktamantibiotika vanligvis ƒT > MIC på 40–70 %, mens immunsupprimerte kreftpasienter kan ha behov for en høyere dekning, opp mot 80–100 % (8 ). Ved fastsetting av farmakodynamisk mål for immunkompetente pasienter benytter man ofte den minste hemmende konsentrasjon som gir veksthemming (bakteriostase). For immunkompromitterte pasienter brukes den antibiotikakonsentrasjonen som gir bakteriedrap (målt som 2-log-reduksjon av bakteriemengde).
Begrensede data
For mange eldre antibiotika er optimal dosering mer usikker, fordi det mangler farmakokinetiske og farmakodynamiske data. Kolistin, nitrofurantoin og doksysyklin er eksempler på midler hvor informasjonen som danner grunnlag for farmakodynamiske mål, er svært begrenset (9 ). Det finnes også lite farmakodynamiske data ved bruk av flere midler samtidig (10 ).
Følsomhetstesting av mikrober
Kliniske brytningspunkter benyttes i mikrobiologiske laboratorier for å kategorisere mikroorganismer som henholdsvis følsomme ved standard dosering (S), følsomme ved økt eksponering (I) eller resistente (R) (11 ). Disse kategoriene brukes for å gi råd til klinikere om mikrober er følsomme for relevante antibiotika og forventning om klinisk effekt ved behandling. Dersom bakteriene er følsomme for økt eksponering, vil man kunne forvente klinisk respons ved å øke dosen av antibiotikumet til pasienten. Klinisk respons vil også kunne forventes hvis et antibiotikum konsentreres i infeksjonsfokus, eksempelvis urinveier.
The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) fastsetter kliniske brytningspunkt for ulike bakterier og antibiotika (12 ). De publiserer begrunnelser for brytningspunktene sammen med informasjon om dosering av antibiotika, aktuelle farmakokinetiske/farmakodynamiske indekser og kliniske data for de fleste antibiotika (7 ). Disse dokumentene er nyttige å kjenne til for både klinikere og fagpersoner som skal delta i utvikling av nasjonale retningslinjer.
Prosessen med å utvikle moderne doseringsanbefalinger basert på kliniske brytningspunkter er vanskelig tilgjengelig for de fleste som forskriver antibiotika, men er viktig å forstå for å optimalisere bruken.
For å bestemme kliniske brytningspunkter brukes vanligvis statistiske simuleringsmodeller som beregner sannsynlighet for å nå det ønskede farmakodynamiske målet (probability of target attainment, PTA) ved ulike doseregimer. Figur 2 viser et eksempel på en slik beregning ved ulike MIC-verdier og en gitt dose.
Figur 2 ƒT > MIC for ceftazidim vist som en funksjon av minste hemmende konsentrasjon (MIC) for 1 g dosert tre ganger i døgnet. Linjen i midten representerer verdiene for populasjonsgjennomsnittet som har fremkommet ved Monte Carlo-simuleringer, mens linjene på begge sider representerer estimat for konfindensintervall. MIC-verdier som antas dekket av doseregimet for henholdsvis 95 % eller 99 % av populasjonen, kan avleses direkte fra figuren ved å trekke en horisontal linje fra det farmakodynamiske målet på y-aksen bort til linjen som markerer laveste grense for de to konfidensintervallene. Et farmakodynamisk mål på 45 % ƒT > MIC vil, som vist ved de rette linjene i figuren, dekke 95 % av populasjonen ved et brytningspunkt på 8 mg/l. Gjengitt med tillatelse fra Mouton og medarbeidere (2, figur 5).
Videre vurderes annen relevant informasjon, som resultater fra kliniske studier, legemiddelbruk i spesielle situasjoner, tiltenkt indikasjon og klinisk erfaring (2 ).
Praktisk antibiotikadosering
Hvilken farmakokinetisk/farmakodynamisk indeks et antibiotikum korrelerer best med, er avgjørende for hvordan middelet bør doseres. Vi vil derfor beskrive dette nærmere for noen utvalgte midler. Tabell 1 gir eksempler på farmakokinetiske/farmakodynamiske indekser samt farmakodynamiske mål for utvalgte antibiotika.
Tabell 1
Oversikt over farmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) indeks, farmakodynamisk mål (PDT) for bakteriostatisk- og baktericid effekt (basert på prekliniske data) og farmakodynamisk mål for tilgjengelige kliniske data for utvalgte antibiotika. Datakilde er EUCAST Rationale documents (7 ). MIC = minste hemmende konsentrasjon
Virkestoff
PK/PD-indeks1
Farmakodynamisk mål ved bakteriostase
Farmakodynamisk mål ved baktericid effekt1
Farmakodynamisk mål basert på kliniske data
Kommentarer fra EUCAST Rationale documents
Benzylpenicillin
% ƒT>MIC
15–352
35–45S. pneumoniae )
40(S. pneumoniae)
Piperacillin-tazobaktam
% ƒT>MIC
15–352
35–45S. pneumoniae )
–
Cefotaksim
% ƒT> MIC
20–402
-
–
Meropenem/
% ƒT>MIC
10–402
15–552
54 (Enterobacterales, P. aeruginosa )
Ciprofloksacin
ƒAUC/MIC
25–402
60–1002
30–1002
Gentamicin
ƒAUC/MICf Cmaks /MIC
3 4
3 4
Dokumentet er under revidering3
Vankomycin
ƒAUC/MIC
–
130–270S. aureus )
-
fCmaks /MIC og fAUC/MIC
Midler med konsentrasjonsavhengig bakteriedrap og postantibiotiske effekter vil vanligvis gi best effekt med dosering tilpasset den farmakokinetiske/farmakodynamiske indeksen f Cmaks /MIC eller f AUC/MIC (5 , 13 ). Både aminoglykosider og fluorokinoloner har slike egenskaper. For optimal effekt og redusert toksisitet doseres aminoglykosider vanligvis en gang i døgnet (14 ). f AUC/MIC har vist best korrelasjon med effekt, men høye toppkonsentrasjoner (f Cmaks /MIC) er også viktig (2 , 15 –17 ). Fluorokinoloner har konsentrasjonsavhengige og postantibiotiske effekter, og f AUC/MIC korrelerer dermed best med antimikrobiell aktivitet for denne gruppen (13 ). Midler med konsentrasjonsavhengig bakteriedrap og postantibiotiske effekter doseres typisk 1–2 ganger i døgnet.
Dosering av midler med tidsavhengig virkningsprofil og post-antibiotiske effekter bør tilpasses f AUC/MIC-indeksen. Dette gjelder mange typer antibiotika, som tetrasykliner, makrolider, klindamycin, linezolid, kloramfenikol, trimetoprim, sulfonamider og vankomycin (13 ). Midlene i denne gruppen doseres typisk 1–3 ganger i døgnet, avhengig av halveringstid. Ved behandling med vankomycin er det viktig å dosere tilstrekkelig høyt gjennom døgnet, slik at eksponeringen gir ønsket effekt. f AUC-målinger er krevende, så de fleste steder kontrolleres eksponering ved å måle bunnkonsentrasjoner.
ƒT > MIC
Tidsavhengig bakteriedrap og liten eller ingen postantibiotisk effekt er karakteristisk for alle betalaktamantibiotika. Midler med disse egenskapene krever at konsentrasjonen ligger tilstrekkelig høyt over minste hemmende konsentrasjon i en gitt del av behandlingsintervallet, men gir liten ytterligere antimikrobiell effekt av å høyne toppkonsentrasjonen (13 ). Midler med kort halveringstid og dosering veiledet av f T > MIC-indeksen krever hyppig administrasjon. Fenoksymetylpenicillin og benzylpenicillin med kort halveringstid (30–60 minutter) må eksempelvis doseres minst fire ganger i døgnet for optimal effekt.
Kontinuerlig eller forlenget infusjon av tidsavhengige antibiotika som betalaktamer er en strategi som kan være aktuell for kritisk syke og ved infeksjoner med spesielt resistente mikrober. Betalaktamer utviser vanligvis maksimal bakteriedrepende evne ved konsentrasjon fire ganger over minste hemmende konsentrasjon, og effekten øker med tiden konsentrasjonen ligger over dette nivået gjennom doseintervallet. Det bør derfor vurderes hvilken dose som gir et slikt konsentrasjonsforløp (18 ). Infusjonstiden må tilpasses stabiliteten av betalaktamet i løsning over tid (18 , 19 ), en problemstilling som blir mer aktuell dess lengre infusjonstid som er ønsket i forhold til angitt infusjonstid i preparatomtale.
Ved valg av doseregime må behandlende lege vurdere spesielle forhold ved den aktuelle pasienten, som immunstatus (kan kreve et høyere farmakodynamisk mål og gi behov for et intensivert doseregime) og farmakokinetisk variasjon (endringer i proteinbinding, distribusjonsvolum og nyrefunksjon kan gi behov for justering av dosestørrelser og doseintervall) (13 ).
I de fleste tilfeller vil anbefalt dosering gi riktig konsentrasjon til riktig tid, men i noen tilfeller kan det være nødvendig å gjøre konsentrasjonsmålinger for å tilpasse doseringen til den enkelte pasient. Hos kritisk syke pasienter kan farmakokinetiske forandringer gjøre forholdet mellom dose og konsentrasjon mer uforutsigbart. Ved behandling av intensivpasienter må man blant annet ta hensyn til endringer i distribusjonsvolum, serum-albuminkonsentrasjon og renal og hepatisk funksjon samt mikrovaskulær svikt (6 ).
Terapeutisk legemiddelmonitorering (therapeutic drug monitoring, TDM) er et verktøy for å persontilpasse legemiddelbehandlingen (14 , 20 ). Tradisjonelt har terapeutisk legemiddelmonitorering av antibiotika blitt brukt for å redusere risiko for toksisitet, men nå brukes det i økende grad også for å redusere risiko for terapisvikt (14 ). En nyere norsk publikasjon viste at nivåer av vankomycin ofte er subterapeutiske hos kritisk syke (21 ).
Effektiv konsentrasjon av antibiotika er konsentrasjonen på infeksjonsstedet. Serumkonsentrasjon er et surrogatmål. Noen antibiotika, som for eksempel nitrofurantoin, konsentreres i urinveiene, men gir liten vevskonsentrasjon og er derfor bare egnet til behandling av cystitt.
Dagens resistenssituasjon krever at antibiotikabruken optimaliseres. God kunnskap om doseregimer og doseringsprinsipper er viktig for å redusere risiko for terapisvikt, bivirkninger og unødvendig resistensutvikling.
