Hva betyr tidligere hjerte- og karsykdom eller kreft for risiko for død etter påvist SARS-CoV-2?

Materiale og metode

Resultater

I løpet av første halvår 2020 fikk 8 809 personer påvist SARS-CoV-2 i Norge, og blant disse er 260 covid-19-assosierte dødsfall registrert. 7 705 (87 %) av de testpositive og 34 (13 %) av dødsfallene var hos personer under 70 år. Av de diagnostiserte (letalitet) med SARS-CoV-2 i denne perioden var den totale prosentandelen som døde på 3,0, og varierte fra 0,2 % for personer under 60 år til 57,6 % for personer 90 år og eldre (tabell 2). Hypertensjon var den hyppigst forekommende tidligere registrerte tilstanden blant hjerte- og karsykdommene, både blant de diagnostiserte (645 (7,3 %)) og blant de døde (95 (36,5 %)). Kreft var tidligere påvist hos 372 (4,2 %) av de testpositive og hos 36 (13,9 %) av de døde.

Tidligere påvist kreft og de undersøkte hjerte- og kardiagnosene var alle assosiert med en signifikant forhøyet risiko for død i de ujusterte analysene, med relativ risiko på mellom 3,3 for ikke-metastatisk kreft til 10,5 for hjerneslag (tabell 3, bivariable analyser). Etter justering for alder, kjønn og annen komorbiditet hadde pasienter med tidligere hjerneslag (RR: 1,5; KI: 1,0 til 2,1) og kreft med metastaser ved diagnose (RR: 3,0; KI: 1,1 til 8,2) en signifikant forhøyet risiko for død.

Mannlig kjønn (RR: 1,5; KI: 1,2 til 2,0) var også forbundet med en signifikant forhøyet risiko for død (tabell 3, modell 2). Atrieflimmer var assosiert med høyere risiko etter justering for alder, kjønn og annen komorbiditet, men sammenhengen var ikke statistisk signifikant. Våre analyser viste at risiko for død var signifikant forhøyet når demens, nyresvikt og diabetes mellitus type 2 var registrert i tillegg til hjerte- og karsykdom (data ikke vist).

Etter at vi ekskluderte personer over 84 år, fant vi noe høyere risikoestimater for kjønn (RR: 1,7; KI: 1,2 til 2,4) og hjerneslag (RR: 1,8; KI: 0,9 til 3,3) og noe lavere for aldersgruppene 60–69, 70–79 og 80–84 år (tabell 3, modell 2 < 85 år). Inklusjon av de gjenværende sykdomsgruppene spesifisert med ICD-10-koder under I-kapittelet (sykdommer i sirkulasjonssystemet) påvirket ikke våre resultater (data ikke vist).

Sammenlignet med referansegruppen (testpositive under 60 år) var relativ risiko for død for aldersgruppene 60−69, 70−79, 80−84, 85−89 og ≥ 90 henholdsvis ca. 13, 50, 100, 180 og 300 ganger større i analyser justert for kjønn, hjerte- og karsykdommer, kreft og annen komorbiditet (tabell 3, modell 2). Estimert absolutt risiko for død hos personer som ikke tidligere var registrert med noen av de underliggende tilstandene, økte fra 0,17 % for de under 60 år, til 53,7 % for gruppen 90 år og eldre (tabell 4).

For personer med påvist hjerneslag var estimert absolutt risiko for død i forhold til personer uten hjerneslag forhøyet med 0,14 % for de under 60 år og med 13,9 % for gruppen 90 år og eldre. Estimert absolutt risiko for død for personer med påvist sykdom med metastaser på diagnosetidspunktet var i forhold til personer uten metastaser forhøyet med 0,61 % for gruppen under 60 år og med 29,9 % for gruppen 90 år og eldre. Den absolutte risikoen for død for menn sammenlignet med kvinner var forhøyet med 0,10 % for gruppen under 60 år, mens den var økt med 14,5 % for gruppen 90 år og eldre (tabell 4).

Diskusjon

I denne registerkoblingsstudien med data fra MSIS, Hjerte- og karregisteret og Kreftregisteret fra 8 809 SARS-CoV-2-testpositive personer fant vi at økende alder, mannlig kjønn, gjennomgått hjerneslag og kreft med fjernspredning på diagnosetidspunktet var assosiert med forhøyet risiko for død etter påvist covid-19. Tidligere diagnostisert hjerteinfarkt, atrieflimmer, hjertesvikt, hypertensjon og ikke-metastatisk kreft forekom hyppigere blant de som døde av covid-19 enn blant de diagnostiserte, men etter at vi tok hensyn til alder og kjønn i multivariable analyser, fant vi at sykdommene ikke lenger var statistisk signifikante risikofaktorer for død.

For personer som hadde gjennomgått hjerneslag på sykehus i perioden 2012–19, var risiko for å dø etter smitte av SARS-CoV-2 økt med 50 % etter justering for alder, kjønn og andre sykdommer. Våre resultater bekrefter funn fra flere tidligere studier som har antydet en forhøyet risiko for død hos pasienter med cerebrovaskulær sykdom (5, 9). Gjennomgått slag kan medføre nedsatt funksjonstilstand og mindre muligheter for effekt av intensivbehandling. Det har også vært diskutert om personer med tidligere hjerneslag har en større risiko for å få vaskulære hendelser som følge av covid-19-induserte koagulopatier som fører til alvorlige komplikasjoner og høyere risiko for død (9).

Foruten hjerneslag viste ingen av de inkluderte hjerte- og karsykdommene statistisk signifikant forhøyet risiko for død i vår studie. Tidligere studier har vist noe sprikende resultater vedrørende risiko for død ved underliggende hjerte- og karsykdommer (10). Våre funn er på linje med resultater fra Danmark (6), der man fant lavere risiko ved iskemisk hjertesykdom (OR 0,7 (KI: 0,5 til 0,9)) og hypertensjon (OR 0,6 (KI: 0,5 til 0,8)) etter justering for alder, kjønn og antall komorbiditeter.

Som i vår studie fant man i denne studien ingen signifikant økt risiko ved atrieflimmer og hjertesvikt, mens man i en annen studie fra England fant økt risiko for død ved hjertesvikt og iskemisk hjertesykdom hos begge kjønn og ved atrieflimmer hos kvinner (5). I vår studie kunne vi ikke påvise forskjeller mellom kjønn for diagnoseundergrupper, da det ved stratifiserte analyser ble få dødsfall i hver av gruppene og resultatene således ble for usikre. Antallet døde er relativt lavt i vår studie, og vi kan derfor ikke utelukke at de inkluderte hjerte- og karsykdommene ut over hjerneslag er uavhengige risikofaktorer for død etter covid-19 (jamfør vide konfidensintervall, tabell 3).

I en nylig publisert oversiktsartikkel der man har sett på kliniske karakteristika hos kreftpasienter med covid-19, var kreft, etter å ha tatt hensyn til alder og annen komorbiditet, ikke en uavhengig risikofaktor for død (11). Dette er i overensstemmelse med resultatene fra vår studie for kreft samlet i alle stadier (data ikke vist). Vi fant imidlertid en signifikant forhøyet risiko for død ved kreftsykdom med fjernspredning på diagnosetidspunktet. Pasienter med metastaser på diagnosetidspunktet har en dårligere prognose og funksjonstilstand enn pasienter uten dette, og de gjennomgår ofte mer intensiv behandling med kjemoterapi enn andre kreftpasienter. Denne gruppen kan derfor ha forhøyet risiko for alvorlig forløp av covid-19. Behandling med kjemoterapi har tidligere blitt identifisert som en mulig risikofaktor for død (5). I vår studie manglet vi informasjon om krefttype og gjennomgått behandling, så det var ikke mulig å si noe spesifikt om hvilke grupper av kreftpasientene som hadde forhøyet risiko for død etter covid-19. Det er også ønskelig å gjenta våre analyser med et større datagrunnlag på grunn av få observasjoner av kreft med metastaser på diagnosetidspunktet. En eventuell foreliggende feilklassifisering av stadium eller dødsårsak for disse pasientene ville kunne påvirke resultatene.

Etter å ha tatt hensyn til andre tilgjengelige risikofaktorer viste våre resultater at risiko for død var betydelig økt for aldersgruppene 60 år og eldre sammenlignet med gruppene under 60 år. Den beregnede absolutte risiko for død for en person uten noen av de registrerte sykdommene som var inkludert i vår studie, var på 0,17 % for personer under 60 år, 2,1 % for personer 60–69 år og 7,8 % for personer 70–79 år. Resultatene i vår studie samsvarer godt med funn fra Danmark, der letaliteten hos personer uten andre sykdommer var under 5 % for de under 80 år (6).

Vi fant at menn hadde 50 % (alle aldersgrupper) til 70 % (< 85 år) økt risiko for død sammenlignet med kvinner etter justering for alder og andre risikofaktorer. Dette er i tråd med funn fra mange tidligere studier (3, 4, 12, 13). Det har vært diskutert om forskjeller i immunologisk respons mellom kjønnene kan være en av årsakene til dette (14). Det har også vært diskutert om større alkoholinntak blant menn enn kvinner kan være årsak til kjønnsforskjellene, men resultatene fra studier som har forsøkt å korrigere for dette, har ikke funnet alkohol som konfunderende faktor (13).

I Norge var andelen døde av de diagnostiserte (letaliteten) på totalt 3,0 % i studieperioden. Det er stor variasjon i rapportert letalitet fra ulike land og pasientpopulasjoner. I studier fra Kina, Danmark og Italia er det rapportert letalitet på henholdsvis 2,3 %, 5,2 % og 7,2 % (6, 15). Hovedforklaringen på at Italia hadde svært høy letalitet, var en svært høy andel eldre blant de påvist smittede. I tillegg til behandlingsrelaterte forskjeller kan forskjellige teststrategier og ulike definisjoner av covid-19-relaterte dødsfall medføre forskjeller i rapportert letalitet mellom land. Letaliteten kan også endre seg betydelig over tid som følge av endringer i testpraksis, alderssammensetning og behandling. I Norge var det på grunn av lav testkapasitet i første del av pandemien mange syke som ikke ble testet. Fra august økte testaktiviteten betydelig, og man fanget dermed opp en større andel av de smittede. I tillegg sank gjennomsnittsalderen blant de smittede. Hovedsakelig som en følge av dette, samt en sannsynlig forbedret behandling, har den beregnede letaliteten i Norge gått ned. Dersom vi gjør et grovt anslag ut fra totalt antall smittede per 8.11.2020 (25 520) og døde per 8.12.2020 (361), er letaliteten for Norge for hele perioden fra februar frem til desember ca. 1,4 %.

Styrken i vår studie er at vi ser på risiko for død for en hel nasjonal populasjon med SARS-CoV-2-testpositive personer. De fleste studier, med unntak av Reilev og medarbeidere fra Danmark (6), har omhandlet risikofaktorer i selekterte pasientgrupper og kan derfor ikke si noe sikkert om risiko for død av covid-19 for personer med underliggende sykdommer i befolkningen generelt (16). De inkluderte testpositive personene i vår studie kan også være noe selekterte som følge av at testkriteriene i studieperioden kan ha gitt større sannsynlighet for testing av personer med underliggende sykdommer enn av friske personer. Resultatene fra en tidligere studie på samme pasientmateriale fra Norge fant imidlertid at det var små forskjeller i forekomst av underliggende sykdomstilstander mellom personer som hadde testet positivt for covid-19 og befolkningen generelt (17). Å sammenligne totaldødeligheten i en testpositiv gruppe med totaldødelighet i en testnegativ kontrollgruppe vil i fremtidige studier kunne gi ytterligere informasjon om betydningen av ulike risikofaktorer for dødelighet av covid-19.

Våre data på sykdommer ut over hjerte- og karsykdommer og kreft er mangelfulle. Hjerte- og karregisteret inneholder kun informasjon om andre sykdommer fra samme opphold/episode som det foreligger en hjerte- og karrelatert diagnose. Det er nærliggende å tro at de på sykehus med flere diagnoser samtidig med en hjerte- og kardiagnose, er de mest alvorlige tilfellene. Disse opplysningene er således nyttige for å kunne justere for sykeligheten til pasientene for å få mer korrekte estimater for de andre faktorene i analysemodellene. Betydningen av komorbiditet ut over hjerte- og karsykdommer og kreft for dødeligheten etter påvist covid-19 i Norge bør undersøkes i fremtidige studier med mer komplett informasjon om andre sykdommer.

Den største risikofaktoren for død blant SARS-CoV-2-testpositive personer fra første halvår 2020 var alder. Mannlig kjønn, tidligere påvist hjerneslag og kreft med fjernspredning var også assosiert med høyere risiko for død etter påvist covid-19. Det er behov for nye studier for å kartlegge betydningen av krefttype for dødeligheten etter påvist covid-19 i Norge.