Antistoffene som ser ut til å gi alvorlige komplikasjoner etter at man har fått AstraZeneca-vaksinen, er identifisert. Initiativet og analysene kom fra verdens nordligste behandlingstjeneste.
Torsdag 11.3.2021 våknet vi til nyheten om at flere land tok pause i vaksinering med AstraZenecas covid-19-vaksine på grunn av meldinger om tromboser. Norge stoppet bruken av vaksinen senere samme dag. Tromboser er ikke uvanlig, og man forventer at en viss andel av de vaksinerte vil utvikle trombose, uten at dette har sammenheng med vaksinen. Like fullt kan trombosetilstander være svært alvorlige, og for en vaksine som skal brukes på millioner av friske mennesker, er det viktig å undersøke en eventuell sammenheng og hyppigheten av dette nærmere. Tromboser er vanligvis ikke assosiert med antistoffer. For oss ved den nasjonale tjenesten for avansert trombocyttimmunologi var det en vanlig dag på jobben.
Så melder Rikshospitalet om tre alvorlig syke helsearbeidere innlagt hos dem. Da sykdomsbildet ble beskrevet i nasjonale medier, kjente vi umiddelbart igjen det som ble lagt frem. Det lignet tilstanden heparinindusert trombocytopeni, gjerne forkortet HIT. Men kunne det være det? Disse pasientene hadde vel ikke fått heparin i forkant? Et aldri så lite internt Zoom-møte senere var strategien for utredning av disse pasientene lagt, og mandag morgen var vi klare til å motta prøver.
Verdens nordligste behandlingstjeneste
Nasjonal behandlingstjeneste for avansert trombocyttimmunologi er lokalisert ved Universitetssykehuset Nord-Norge i Tromsø (1). Her tilbys et bredt analyserepertoar for utredning av trombocyttimmunologiske tilstander. På 69 grader nord mottar vi daglig prøver fra hele landet og utreder pasienter for tilstander som bl.a. føtal/neonatal alloimmun trombocytopeni, immunologisk trombocytopeni, refraktæritet mot trombocyttransfusjoner, medikamentindusert immunbetinget trombocytopeni og heparinindusert trombocytopeni. I Norge er det vi som har den fremste kompetansen på utredning av disse tilstandene.
Tjenesten er bygget sten på sten i løpet av de siste 30 årene, og vi har etter hvert opparbeidet betydelig fagkompetanse og analyserepertoar innen trombocyttimmunologi. Dyktige bioingeniører, ingeniører, forskere og leger samarbeider tett for å levere et utredningstilbud av høy kvalitet. I samarbeid med immunologisk forskningsgruppe ved Universitetet i Tromsø – Norges arktiske universitet publiserer vi forskning på internasjonalt nivå innen feltet. Vi er representert både i International Society of Blood Transfusion (ISBT) og International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) og bidrar i arbeidet med utarbeiding av internasjonale anbefalinger.
Vi ligger langt mot nord og møter sjelden pasientene våre, men som behandlingstjeneste tilbyr vi utredning for trombocyttimmunologiske tilstander etter høyeste internasjonale standard. Dette skulle vise seg å være uvurderlig da man sto der med pasienter med uvanlig klinisk bilde og alvorlig sykdom.
Heparinindusert trombocytopeni
Medikamentindusert immunbetinget trombocytopeni fører hovedsakelig til trombocytopeni hos pasientene, mens heparinindusert trombocytopeni er særegen ved at pasienten, i tillegg til fall i trombocyttallet, også får tromboser. Typisk oppstår dette i andre behandlingsuke og med en halvering av trombocyttallet til nadir rundt 60 × 109/L. Hudnekroser på injeksjonsstedet kan også være en del av bildet. Blødninger kan oppstå, men dette er mindre vanlig.
Tilstanden er ikke helt sjelden. Beregnet absolutt risiko er 2,6 % ved bruk av ufraksjonert heparin og 0,2 % ved lavmolekylært heparin (2). Risikoen for å utvikle tilstanden er høyere ved terapeutiske doser av heparin sammenlignet med profylaksedoser. Kirurgiske pasienter har høyere risiko enn medisinske, og kvinner har høyere risiko enn menn (3).
Patogenesen er spesiell. Heparinbehandling bidrar til antistoffdannelse mot endogen platefaktor 4 (PF4) ved at det dannes immunogene komplekser mellom negativt ladet heparin og positivt ladet platefaktor 4. Denne kompleksdannelsen eksponerer en neoepitop på platefaktor 4. Antistoffene binder så platefaktor 4/heparin (polyanion)-kompleksene og FcyRIIa-reseptorer på trombocytter, med påfølgende aktivering og trombosering. I tillegg vil monocytter, endotelceller og nøytrofile granulocytter kunne aktiveres og bidra til tromboseutviklingen (4). Alvorligheten varierer, men det er rapportert en tromboserisiko på opptil 50 % og en dødelighet så høy som 30 % hos kritisk syke med bekreftet heparinindusert trombocytopeni (5). Ved behandling skal all heparin seponeres, inklusive kateterlåser, og alternativ antikoagulant innsettes (4).
Da sykdomsbildet ble beskrevet i nasjonale medier, kjente vi umiddelbart igjen det som ble lagt frem. Det lignet tilstanden heparinindusert trombocytopeni
Utredning for heparinindusert trombocytopeni gjøres vanligvis i flere steg. Første steg er et klinisk skåringsverktøy kalt 4T-skår (6). Skår på 0–3 gir lav pretestsannsynlighet for klinisk heparinindusert trombocytopeni, og man kan med høy prediktiv verdi utelukke tilstanden. Ved skår over 3 er det anbefalt å gå videre med serologisk utredning (7). Man starter med tester for påvisning av antistoff mot platefaktor 4/polyanion-komplekser. Dette er tester som er meget sensitive, men mindre spesifikke. Hvis man påviser antistoff, må man gå videre med funksjonell testing. I den funksjonelle testingen vil man vurdere antistoffenes evne til aktivere trombocytter ved fravær av heparin og ved tilsatt heparin i henholdsvis terapeutisk og supraterapeutisk dosering. Ved heparinindusert trombocytopeni skal det kun være aktivering ved terapeutiske doser av heparin. Det vil si at det ikke skal være aktivering når heparin ikke er tilsatt, og påvist aktivering skal hemmes i nærvær av supraterapeutiske doser av heparin. Et slikt bekreftende trinn med heparintilsetting i høy dose vil man også kunne ta i bruk ved serologisk antistofftesting (dvs. enzymkoblet immunadsorberende analyse, ELISA).
Det å påvise antistoffene er altså ikke tilstrekkelig for å sannsynliggjøre diagnosen heparinindusert trombocytopeni. Man må også kunne påvise aktivering og aggregering av blodplater i nærvær av heparin for å sikrere kunne fastslå en sammenheng med det kliniske bildet. Testingen er komplisert, og i Norge er det bare behandlingstjenesten for avansert trombocyttimmunologi som har repertoar for fullstendig utredning på lik linje med det som gjøres internasjonalt.
Autoimmun heparinindusert trombocytopeni
Et lignende, men sjeldnere klinisk bilde er beskrevet som autoimmun heparinindusert trombocytopeni, ofte omtalt som aHIT, der man har de samme funn og symptomer, men uten forutgående heparinbehandling. Betegnelsen blir brukt selv om den er misvisende, ettersom tilstanden som regel ikke er indusert av heparin. Det er flere undergrupper, bl.a. forsinket, persisterende og spontan type. Ved spontan type får man typisk mer alvorlig trombocytopeni (dvs. trombocyttall < 20 × 109/L), med økt blødningsrisiko sammenlignet med klassisk type. Hos disse pasientene vil man i tillegg til laboratoriefunn som ved klassisk heparinindusert trombocytopeni kunne påvise trombocyttaktivering i fravær av heparin (8). Utløsende årsak til spontan autoimmun heparinindusert trombocytopeni kan være forskjellig, men en viss inflammatorisk trigger synes oftest nødvendig. Det har vært postulert at slike antistoffer kan induseres av polyanioner på bakterieoverflater som kan binde platefaktor 4 på samme måte som heparin. Det er beskrevet økt forekomst av slike antistoffer hos individer med periodontitt (9). På grunn av immunologisk hukommelse kan disse i teorien være disponert for heparinindusert trombocytopeni-lignende tilstander ved visse triggere senere.
Anbefalt behandling av trombocytopeni av aHIT-type er intravenøst immunoglobulin (IVIG), seponering av eventuelt innsatt heparin og bytte til alternativ antikoagulant. Plasmautskiftning er også foreslått (8).
PF4/polyanion-antistoffer hos andre grupper
Hos friske blodgivere er det i litteraturen rapportert at opp mot 6,5 % har antistoffer mot platefaktor 4/polyanion-komplekser, men da som regel i lave nivåer og uten at disse aktiverer trombocytter (10). I andre populasjoner er andelen med positiv antistofftest høyere, opp mot 22 % hos pasienter som nylig har gjennomgått hjertekirurgi med eller uten kardiopulmonal bypass (11). Heller ikke blant disse er andelen med antistoffer som aktiverer plater og gir klinisk trombocytopeni, spesielt høy – estimater ligger på 1–2 % i denne populasjonen (11). Hos covid-19-pasienter som har vært utredet for mistenkt heparinindusert trombocytopeni har man funnet overraskende høy andel med platefaktor 4/polyanion-antistoffer i høye nivåer, men med negative funksjonelle tester (12, 13).
Dette illustrerer at en positiv antistofftest i seg selv har lav positiv prediktiv verdi for klinisk heparinindusert trombocytopeni. Hvordan fordelingen er mellom påviste antistoffer og aktiverende antistoffer i en populasjon under utredning for autoimmun trombocytopeni (dvs. aHIT), finnes det ikke data på.
Utredningen
Da pasientprøvene ankom, prioriterte vi å undersøke for tilstedeværelse av antistoffer mot platefaktor 4/polyanion-komplekser. Samtidig analyserte vi prøver fra covid-19-vaksinerte personer som hadde petekkier, men normale trombocyttall og ingen trombose. Pasientene med tromber og trombocytopeni hadde svært høye nivå av antistoffer mot platefaktor 4/PVS(polyanion)-komplekset i ELISA-testen (14). Ingen i den friskere gruppen med normale trombocyttall hadde slike antistoffer. Ved videre utredning av de syke pasientene påviste vi kraftig trombocyttaktivering da vi tilsatte pasientserum til donortrombocytter i en såkalt HIMEA-test, som er en funksjonell test. Ved klassisk heparinindusert trombocytopeni aktiveres ikke trombocytter i fravær av heparin. Hos de undersøkte pasientene var trombocyttaktiveringen uavhengig av heparintilsetning. Dette er helt i tråd med funn som er beskrevet ved autoimmun heparinindusert trombocytopeni av spontan type (8).
Det man vet er at flere pasienter i løpet av en kort periode ble lagt inn på sykehus med et uvanlig og alvorlig symptombilde. De hadde svært høye nivå av antistoffer mot platefaktor 4/polyanion-komplekser, og vi så samtidig sterk trombocyttaktivering uten nødvendig provokasjon med f.eks. heparin eller andre aktivatorer. Det kliniske bildet var forenlig med spontan autoimmun heparinindusert trombocytopeni. Ut fra det man vet, hadde ikke disse pasientene annet til felles enn nylig vaksinering med AstraZenecas covid-19-vaksine, slik at man kan kalle det en vaksineindusert trombotisk trombocytopeni. Ingen hadde fått heparin før innleggelse.
Hos de undersøkte pasientene var trombocyttaktiveringen uavhengig av heparintilsetning
Hypotesen ble raskt denne: Hvis det kliniske bildet er relatert til vaksinen, må vaksinen på en eller annen måte trigge en immunreaksjon som fører til dannelse av trombocyttaktiverende antistoffer. Hva som trigger reaksjonen, vet man ikke. Hypoteser er det flere av, der både egenskaper ved vektoren ChAdOx1, spike-proteinet man immuniseres mot og en uheldig injeksjonsteknikk ved vaksinesetting har vært diskutert. Sannsynligvis vil faktorer hos enkeltpasienter også spille inn. Hva disse eventuelt er, er ikke kjent på nåværende tidspunkt. Mekanismen kan være multifaktoriell.
Ut ifra internasjonale tall på vaksinerte og antall rapporterte tilfeller synes risikoen svært liten, men tallene fra Norge gir et foreløpig grovt estimat på ca. 1 per 25 000 vaksinerte. Kan vi akseptere en slik risiko for en potensielt dødelig bivirkning hos unge friske mennesker med lav risiko for å dø av covid-19? Nå settes det i gang undersøkelser av vaksinerte for å se hvor vanlig det er å ha slike antistoffer. For tiden tas det prøver av nærmere 500 helsearbeidere ved Universitetssykehuset Nord-Norge som har fått AstraZeneca-vaksine de siste fire uker. Kjennskap til forekomst hos vaksinerte vil være et viktig bidrag i vurderingen av vaksinen. Dette er en historie vi ikke kjenner fasiten på ennå, men som kan ende i beskrivelse av en helt ny mekanisme fra vaksine til katastrofal autoantistoffdannelse.
Vi har et tett og nært samarbeid med klinikere rundt om i landet og er alltid tilgjengelig for diskusjon rundt trombocyttimmunologiske problemstillinger. Det er normalt et begrenset antall utredninger for heparinindusert trombocytopeni i Norge per år, men dette viser nytteverdien av å ha et fullstendig analyserepertoar av internasjonal standard i en spesialisert tjeneste.
