Diagnostikk av multippel sklerose er vesentlig basert på sykehistorie og funn ved klinisk nevrologisk undersøkelse. Supplerende parakliniske undersøkelser er ikke spesifikke for multippel sklerose, men magnetisk resonanstomografi (MR), spinalvæskeundersøkelse og nevrofysiologiske undersøkelser er nyttige så vel diagnostisk som differensialdiagnostisk.
Et internasjonalt panel av nevrologer har nylig presentert et revidert sett av diagnostiske kriterier for multippel sklerose (McDonald-kriteriene) (1). I likhet med tidligere kriterier legger også de nye hovedvekten på en objektiv demonstrasjon av lesjoner som er disseminert i både tid og lokalisasjon i sentralnervesystemet. De reviderte kriteriene er utarbeidet til praktisk klinisk bruk, men vil også være anvendelige i vitenskapelig sammenheng.
For første gang omfatter kriteriene bruk av MR (2, 3) i den diagnostiske prosessen. Det er også gitt retningslinjer for hvordan resultater fra spinalvæskeanalyse (4) skal vurderes. I tillegg omtales den diagnostiske nytte av nevrofysiologiske undersøkelser (5). Kriteriene er basert på den etablerte kunnskap om multippel sklerose slik sykdommen viser seg med mange og varierte presentasjons- og forløpsformer.
Det avgjørende for å stille diagnosen multippel sklerose er at det foreligger objektive holdepunkter for en tidsmessig og lokalisasjonsmessig spredning av lesjoner. Ved nødvendige tilleggsundersøkelser må man dessuten kunne utelukke andre og bedre forklaringer på pasientens aktuelle plager.
Objektive kliniske holdepunkter
Anamnestiske opplysninger om symptomer og tegn kan føre til mistanke om sykdommen, men vil aldri alene være tilstrekkelig for å stille diagnosen. Det er imidlertid fortsatt mulig å diagnostisere på rent klinisk grunnlag så sant det foreligger objektivt påviste tegn til sykdom disseminert i tid og rom.
Supplerende undersøkelser
MR, spinalvæskeanalyser og visuelt fremkalte responser kan gi viktig informasjon og være av stor betydning når den kliniske presentasjon alene ikke gir sikkert grunnlag for å stille diagnosen. De ulike supplerende undersøkelser gir forskjellig informasjon. Verdien av den enkelte tilleggsundersøkelse avhenger av dennes sammenheng med den øvrige diagnostiske prosess. Hver av de supplerende undersøkelser har sine begrensninger med hensyn til sensitivitet og spesifisitet. MR ansees å være den mest sensitive.
Klassifikasjon
Etter gjennomført diagnostisk evaluering kan man vanligvis klassifisere den enkelte pasient som en person som lider av multippel sklerose eller ikke. Kategorien mulig multippel sklerose inkluderer pasienter med en klinisk presentasjon forenlig med sykdommen som ennå ikke er utredet ferdig, og pasienter som innfrir noen, men ikke alle de diagnostiske kriteriene. Klassifikasjon i klinisk og laboratoriestøttet sikre eller sannsynlige kategorier, som definert i tidligere kriterier (6), faller dermed bort.
Definisjoner
De reviderte diagnostiske kriterier bygger på noen grunnleggende definisjoner.
Attakker ved multippel sklerose
Et attakk refererer til en episode med nevrologisk forstyrrelse av den type som vanligvis sees ved multippel sklerose etter at utredningen har fastslått at lesjonen som ligger til grunn er inflammatorisk eller demyeliniserende av natur. Et attakk, definert enten ved en subjektiv rapport eller en objektiv observasjon, må vare minst 24 timer. Dette fordrer at det gjøres en kvalifisert klinisk vurdering for å utelukke et pseudoattakk sekundært til en endring i kroppens kjernetemperatur eller til en interkurrent infeksjon.
Selvrapporterte historiske opplysninger kan gi mistanke om et attakk, mens objektive kliniske funn kreves for å stille diagnosen. Enkeltstående paroksysmale episoder (for eksempel anfall med trigeminusnevralgi) utgjør ikke et attakk så sant det ikke dreier seg om repeterte episoder som til sammen varer mer enn 24 timer.
Et intervall på minst 30 dager skal definisjonsmessig skille start av et attakk fra start av neste attakk.
Magnetisk resonanstomografi
Multippel sklerose-lesjoner påvist i hjernen ved hjelp av MR kan gi holdepunkter for så vel tidsmessig som lokalisasjonsmessig utbredelse (2, 3, 7, 8). De nye kriteriene (1) definerer hvordan dette kan utnyttes diagnostisk. I en annen artikkel i dette nummer av Tidsskriftet drøfter Bakke og medarbeidere (9) den plass MR har ved diagnostikk av multippel sklerose.
Sammenholdt med den kliniske undersøkelsen vil MR uten og med kontrast i de fleste situasjoner bidra til diagnostisk avklaring.
Spinalvæskeanalyse
Spinalvæskeanalyse gjenspeiler sykdommens immunologiske og inflammatoriske natur, og gir diagnostisk støtte når MR-kriteriene mangler spesifisitet eller når den kliniske presentasjon er atypisk. Patologiske forandringer i spinalvæske forenlig med multippel sklerose er definert som funn av oligoklonale IgG-bånd distinkt forskjellige fra tilsvarende bånd i serum eller en forhøyet IgG-indeks (4).
Analysemetode med isoelektrisk fokusering er anbefalt. Den lymfocytære pleocytosen i spinalvæske er vanligvis mindre enn 50 celler/mm³, og totalproteinnivået mindre enn 1 g/l.
Visuelt fremkalt respons
Visuelt fremkalt respons vil kunne gi tilleggsinformasjon i bestemte situasjoner der det foreligger få eller mindre spesifikke magnettomografisk påviste lesjoner.
Et patologisk svar ved visuelt fremkalt respons typisk for gjennomgått optikusnevritt er karakterisert ved en forlenget latenstid, men med vel bevart bølgeform (10). Informasjonen kan også brukes som et supplement til den kliniske undersøkelse for å påvise objektive holdepunkter for lesjon nummer to så sant den første klinisk uttrykte lesjonen ikke rammer synsbanene.
Diagnostisk prosedyre
Tabell 1 viser den prosedyre som kan benyttes for å stille diagnosen multippel sklerose. I de to kolonnene til venstre er den kliniske presentasjon anført, mens høyre kolonne omfatter nødvendig tilleggsdiagnostikk avhengig av primær klinisk presentasjon. Etter hvert som man forflytter seg nedover i tabellen, er de kliniske holdepunkter for multippel sklerose gradvis svakere, mens tilleggskriteriene blir tiltakende stringente. Oppfølging med kliniske kontroller og gjentatte MR-undersøkelser vil være av særlig stor betydning når pasienten ikke møter de kliniske kriterier for å kunne stille diagnosen allerede fra starten.
|
Tabell 1 Nye diagnostiske kriterier ved multippel sklerose (1)
|
|
Kliniske attakker
|
Objektive lesjoner
|
Tilleggskrav for å kunne stille diagnosen
|
|
To eller flere
|
To eller flere
|
Ingen; kliniske holdepunkter er tilstrekkelig
|
|
To eller flere
|
En
|
Disseminasjon i rom ved MR¹ (ved intratekal IgG-syntese i spinalvæske er MR-kravet mindre rigorøst)
|
|
Ett
|
To eller flere
|
Disseminasjon i tid ved MR
|
|
Ett – monosymptomatisk
|
En
|
Disseminasjon i rom ved MR og Disseminasjon i tid ved MR (ved intratekal IgG-syntese i spinalvæske er MR-kravet mindre rigorøst)
|
|
Ingen – progrediering fra starten
|
En
|
Intratekal IgG-syntese i spinalvæske og Disseminasjon i rom ved MR (hvis patologisk visuelt fremkalt respons er MR-kravet mindre rigorøst) og Disseminasjon i tid ved MR eller Kontinuerlig progrediering i ett år
|
|
[i]
|
Ved to eller flere typiske attakker, dokumentert ved objektive holdepunkter for to lesjoner tidsmessig og lokalisjonsmessig, kan diagnosen stilles på rent klinisk grunnlag. Det er viktig å understreke at det ikke må foreligge en tilstand som på en bedre måte forklarer de aktuelle symptomer og tegn.
Hvis det foreligger to eller flere attakker forenlig med multippel sklerose, men kun ett klinisk holdepunkt for en lesjon i sentralnervesystemet, kommer MR-kriterier til anvendelse (9) (tab 1).
Man vil ved hjelp av disse retningslinjene kunne bekrefte eller avkrefte multiple lesjoner i sentralnervesystemet.
Når det kun foreligger ett attakk kombinert med to eller flere kliniske holdepunkter for lesjoner i sentralnervesystemet, må man benytte de definerte MR-kriterier for å bekrefte eller avkrefte atskilte episoder langs tidsaksen. Hvis spinalvæsken viser funn som er typiske for multippel sklerose, vil kravet til MR-dokumentasjon senkes noe.
Alternativt kan man i begge disse situasjonene se sykdomsutviklingen an, og stille diagnosen når det eventuelt oppstår et attakk nummer to. Attakk nummer to vil kunne bidra til å avklare disseminasjon så vel stedsmessig i sentralnervesystemet som tidsmessig.
Hvis det kun foreligger ett attakk og ett klinisk objektivt holdepunkt for multippel sklerose, foreligger et såkalt klinisk isolert syndrom. Ved hjelp av MR må man dermed kunne påvise sykdomsutbredelse så vel i lokalisasjon som i tid i henhold til de definerte kriterier.
Alternativt må man vente på neste kliniske attakk som affiserer et annet avsnitt av sentralnervesystemet enn det som primært var affisert.
Den gradvis progredierende sykdomsdebut (11) uten klare attakker med påfølgende remisjon er ofte den mest problematiske kliniske presentasjon sett fra diagnostisk synsvinkel. Publiserte grunnlagsdata for denne presentasjonsformen er langt mer sparsomme og utgjør et mindre vektig utgangspunkt for anbefaling.
Det nye kriteriesettet understreker at ved et primært progredierende forløp er det nødvendig med patologisk spinalvæske i form av oligoklonale IgG-bånd eller forhøyet IgG-indeks for å kunne stille diagnosen. Videre kreves det at disseminasjon i lokalisasjon dokumenteres med MR eller patologisk visuelt fremkalt respons, mens den tidsmessige disseminasjon må godtgjøres via MR eller ved observasjon av kontinuerlig sykdomsprogrediering i mer enn ett år.
Nok en gang må det understrekes at selv om de kliniske og parakliniske parametere peker sterkt i retning av multippel sklerose, må det ikke foreligge alternative forklaringer eller diagnoser som bedre kan forklare tilstanden.
En rekke kliniske syndromer og mange multippel sklerose-liknende sykdomspresentasjoner utgjør særlige differensialdiagnostiske utfordringer. En del av disse tilstandene er nevnt i ramme 1. Selv om mange av differensialdiagnosene er sjeldne, bør utredningen ved mistenkt multippel sklerose med tilstrekkelig sikkerhet utelukke falskt positive eller falskt negative diagnoser. Særlig varsomhet er viktig hos pasienter med ukarakteristiske debutsymptomer og atypisk sykdomsforløp, positiv familieanamnese, komorbiditet med andre kronisk inflammatoriske tilstander og påfallende funn ved MR og spinalvæskeanalyse.
Ramme 1
Differensialdiagnoser ved multippel sklerose
-
Metabolske sykdommer
Subakutt kombinert bakstrengsdegenerasjon (vitamin B12-mangel)
-
Autoimmune sykdommer
Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus, Behçets sykdom, sarkoidose, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulopati med sentralnervøs demyelinisering, antifosfolipidantistoffsyndrom, akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM), polyarteritis nodosa.
-
Infeksjoner
HIV-assosiert myelopati, HTLV-I¹-assosiert myelopati, Lyme-borreliose, meningovaskulær syfilis, progredierende multifokal leukoencefalopati (PML), herpes zoster (HZV), hepatitt C (HCV)
-
Vaskulære sykdommer
Sentralnervøs vaskulitt inkludert retinokokleær cerebral vaskulitt, familiære kavernøse hemangiomer, spinale durale arteriovenøse fistler², Eales’ sykdom (periphlebitis retinae med blødninger i corpus vitreum samt sentralnervøse manifestasjoner), isolert angitt i sentralnervesystemet (IACNS) og cerebral autosomalt dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CADASIL)
-
Genetiske syndromer
Hereditære ataksier og hereditære paraplegier, Lebers optikusatrofi og andre mitokondriecytopatier, lysosomale sykdommer og leukodystrofier
-
Tilstander i bakre skallegrop og ryggmargen
Arnold-Chiari malformasjoner, ikke-hereditære ataksier, cervikal spondylose og andre myelopatier²
-
Psykiatriske tilstander
Konversjonsreaksjoner, somatiseringstilstander
-
Neoplastisk sykdom
Primære hjernesvulster, spinale tumorer², lymfomer i sentralnervesystemet, paraneoplastiske tilstander
-
Klinisk isolerte syndromer³
Optikusnevritt, isolerte hjernestammesyndromer og tverrsnittsmyelitt
1 Humant T-cellelymfotropt virus type I
2 Disse tilstandene eller gruppen av tilstander er særlig relevant ved differensialdiagnoser mot progredierende myelopati og primær progredierende multippel sklerose
3 Klinisk sikker multippel sklerose utvikler seg hos mange av disse pasientene eller forløpet lar seg vanskelig skille fra denne sykdommen
Diskusjon
Diagnostikk av multippel sklerose har tradisjonelt bygd på sykehistorie, klinisk nevrologisk undersøkelse og supplerende analyser som leder til sikker diagnose og bidrar til å utelukke andre årsaker til pasientens symptomer. I det nye kriteriesettet legges det stor vekt på nødvendigheten av objektive kliniske holdepunkter for sykdomsattakk eller sykdomsprogrediering. Nummenhet og parestesier, vertigo, manglende likevekt, nevrogene smerter og utmattelse er imidlertid vanlige og typiske symptomer ved multippel sklerose (12). Alle disse manifestasjonene kan opptre uten et sikkert objektivt korrelat.
Likeledes er det ikke på langt nær alle forbigående episoder av svakhet, diplopi, dyskoordinasjon, tap av balanse eller uklarheter i synsfeltet som noteres ned eller observeres av lege selv om de varer mer enn 24 timer.
Det forhold at disse hyppige og vanlige symptomer ikke ivaretas i det reviderte kriteriesettet fordi manifestasjonene ikke uten videre lar seg objektivisere, representerer en svakhet.
Attakkfrekvens er det kliniske effektmål som hyppigst har vært benyttet for å teste effekten av nye medikamenter i kliniske utprøvninger. En episode med nevrologisk dysfunksjon, med eller uten objektiv bekreftelse, som varer mer enn 24 timer er per definisjon et attakk. Etter denne definisjonen kan et attakk være trivielt og forbigående, uten betydning for pasienten, eller det kan eksempelvis resultere i permanent paralyse, blindhet eller inkoordinasjon. De fleste attakker har en middels alvorlighetsgrad.
Enkelte utprøvningsprotokoller har skjerpet kravene til hva som skal kalles et attakk, f.eks. ved at alle attakker skal verifiseres av nevrolog. Men selv når dette lar seg gjennomføre, vil tolkingen kompliseres av den subjektivitet som ligger i pasientens beslutning om å rapportere symptomer og i det kliniske skjønn ved den nevrologiske undersøkelse.
Inklusjon av MR-kriterier representerer den logiske konsekvens av det viktige bidraget MR-teknologien har hatt for forståelse og diagnostikk ved multippel sklerose. Nye prospektive studier viser høy sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi, negativ prediktiv verdi og nøyaktighet når de nye kriteriene anvendes (13, 14). Ved å bruke de nye kriteriene på pasienter med sykdomsdebut i form av et klinisk isolert syndrom mer enn dobles raten av pasienter med diagnosen multippel sklerose etter ett års observasjon (13, 14).
Det foreligger så langt ikke prospektive data som presist definerer de medullære lesjoners plass i diagnostikken. En studie av Bot og medarbeidere indikerer at nøyaktigheten i diagnostikken kan økes dersom diagnostikk av hjerne og ryggmarg kombineres (15). For øvrig har ingen av de aktuelle settene med MR-kriterier vært validert i relasjon til differensialdiagnostisk vanskelige og kontroversielle tilstander karakterisert ved multiple disseminerte lesjoner i hjernens hvite substans (ramme 1).
De reviderte kriteriene er alt i alt et viktig bidrag for å klargjøre den diagnostiske prosess ved multippel sklerose. Kriteriene stiller større krav til så vel kliniker som radiolog/nevroradiolog, og kan synes unødvendig kompliserte.
På den annen side er multippel sklerose en kompleks sykdom som med dagens kostbare behandlingsalternativer gjør detaljerte og nyanserte diagnostiske kriterier nødvendig.
I klinisk sammenheng vil det være særlig viktig å ta stilling til relevante hendelser i anamnesen. En fyllestgjørende klinisk vurdering med evaluering av nevrologiske utfall vil være av avgjørende betydning. En poengtert og adekvat klinisk informasjon på MR-rekvisisjonen vil være av største betydning for å kunne utnytte denne undersøkelsen på best mulig måte.
Vi forventer at bruk av de reviderte diagnostiske kriteriene vil muliggjøre en hurtigere verifisering av diagnosen med kortere latenstid mellom debut og diagnose (13, 14). Dette vil kunne ha terapeutiske konsekvenser siden tendensen internasjonalt klart går i retning av å starte behandling tidligere i sykdomsforløpet (16).
Skillet mellom monosymptomatisk demyeliniserende sykdom og multippel sklerose er viktig, og fanges opp på en god måte av de reviderte kriteriene. Mange mennesker med et enkelt multippel sklerose-liknende attakk utvikler aldri sykdommen. De sosiale og psykologiske konsekvensene av feil diagnose kan være store, og dette tilsier varsomhet og nøyaktighet i den diagnostiske prosess.
Fakta
Diagnosen multippel sklerose bygger på objektiv demonstrasjon av lesjoner disseminert i tid og lokalisasjon i sentralnervesystemet
MR, spinalvæskeundersøkelse og visuelt fremkalt respons er viktige diagnostiske supplementer
Kriteriene vil kunne redusere tidsintervallet mellom sykdomsdebut og diagnose
Tidligere diagnostisk avklaring vil kunne føre til hurtigere tilbud om tilgjengelig behandling
