Bruk av p-piller og risiko for kreft

Materiale og metode

Statistisk sentralbyrå trakk i perioden 1991 – 97 ut i alt 179 388 norske kvinner i alderen 30 – 70 år (født 1927 – 65), tilfeldig blant alle kvinner i de respektive aldersgruppene, og inviterte dem til å delta i undersøkelsen Kvinner og kreft. Datatilsynet og etisk komité godkjente studien, og Datatilsynet gav tillatelse til kobling mot Kreftregisteret og Dødsårsaksregisteret.

Sammen med invitasjonsbrevet fulgte et spørreskjema og en brosjyre med bilder av nesten alle p-pillemerkene som hadde vært solgt på det norske markedet. De fleste kvinnene fikk tilsendt et fire siders spørreskjema. I alt returnerte 102 443 (57 %) et utfylt skjema. Skjemaene inneholdt spørsmål omkring fertilitet og reproduksjon – det gjaldt alder ved første menstruasjon, alder ved første fødsel, antall barn, barnas fødselsår, amming, bruk av prevensjon med spesiell vekt på bruksmønster for p-piller, alder ved menopause etc. Det ble også stilt spørsmål om livsstilsfaktorer som fysisk aktivitet i fritiden, røyking, alkoholkonsum og kosthold. I tillegg ble det spurt om sosioøkonomisk situasjon, dvs. utdanning, arbeidssituasjon og familieinntekt.

Kvinnene ble spurt inngående om bruk av p-piller. Dette var generelle spørsmål av typen «Har du noen gang brukt p-piller, minipiller inkludert?», «Hvor lenge har du brukt p-piller i alt?» og «Hvor gammel var du første gang du brukte p-piller?». I tillegg inneholdt spørreskjemaene en tabell der kvinnene for hver periode med sammenhengende p-pillebruk fylte inn alder ved start, antall år og måneder med sammenhengende bruk, samt navnet på merket de brukte i den aktuelle perioden. Det var mulig å oppgi i alt åtte ulike perioder med bruk.

Med utgangspunkt i de generelle spørsmålene og informasjon fra tabellen ble ulike bruksmønstre av p-piller bestemt som: noensinnebrukere, nåværende brukere, tidligere brukere og aldribrukere. I tillegg ble det konstruert kategorier for total varighet av p-pillebruk. Kvinnene ble regnet som nåværende brukere av p-piller hvis de oppgav å bruke p-piller eller det fremgikk av tabellen at de var p-pillebrukere ett år tidligere eller i løpet av siste år. Det ble korrigert for overlappende perioder og ulogiske kombinasjoner av bruk. Mange skjemaer er blitt sjekket manuelt for å klarlegge punchefeil eller ulogiske kombinasjoner. Skjemaene til kvinner over 50 år som oppgav at de var p-pillebrukere ble kontrollert.

Av de 102 443 kvinnene som svarte på spørreskjemaet, bad sju senere om å bli slettet fra oppfølgingen, derfor inneholdt analysefilen i utgangspunket 102 436 kvinner. Vi ekskluderte én kvinne med ukjent kreftopplysning, ti kvinner som hadde emigrert og 12 kvinner som var døde før oppfølgingen startet. I tillegg ble 3 128 kvinner som var registrert med en kreftdiagnose før oppfølgingen startet, fjernet (prevalente krefttilfeller). Ovarialcancer ble begrenset til histologisk verifisert epitelial ovarialcancer, og sju kvinner med ikke-epitelial ovarialcancer ble ekskludert. For 2 923 kvinner manglet det informasjon om p-pillebruk, og disse ble ekskludert. Til analysene gjenstod da 96 355 kvinner i alderen 30 – 70 år, av disse var 73 % under 50 år.

I analysene av ovarialcancer er det ekskludert 439 kvinner som hadde fjernet eggstokkene, og i analysene av endometriecancer 3 316 kvinner som hadde operert bort livmoren.

Den norske betegnelsen p-piller inkluderer kombinasjonspiller og rene gestagenpreparater. Vi har valgt å behandle disse under ett og har heller ikke delt preparatene etter hormoninnhold.

Starten på oppfølgingen ble definert som tre måneder etter at spørreskjemaene ble sendt ut (e-tab 1). Oppfølgingen for analysene som presenteres her endte 31.12. 1999, eller ved emigrasjon, død eller primærdiagnose av kreft, enten i form av alle krefttyper eller spesifiserte kreftformer som brystkreft, cervixcancer, ovarialcancer, endometriecancer og kolorektalcancer.

Resultater

Kvinnene i studiepopulasjonen var i gjennomsnitt 45,9 år ved starten av studien og ble gjennomsnittlig fulgt i 6,2 år etter at de ble inkludert i studien (spredning 0,04 – 8,6 år) (e-tab 1, e-tab 2). I gjennomsnitt hadde de 2,2 barn. Nesten 10 % var barnløse. Gjennomsnittsalder ved første fødsel var 23,8 år. Knapt en tredel av kvinnene regnet seg som postmenopausale, og 14 % av alle i analysefilen hadde fått hormonsubstitusjonsbehandling. Gjennomsnittlig BMI var 23,7. Kvinnene som fikk kreft, tenderte til å være eldre, ha lavere paritet og ha litt høyere alder ved første fødsel enn studiepopulasjonen som helhet.

Bruksmønsteret av p-piller (tab 3) avspeiler at de eldste kvinnene i kohorten var 40 år i 1967, da p-pillene kom på markedet som prevensjonsmiddel i Norge. Totalt hadde 55 % av kvinnene brukt p-piller noen gang, andelen sank med økende alder. Knapt 7 % av kvinnene var nåværende brukere av p-piller ved studiestart. Andelen som hadde vært korttidsbrukere (brukt p-piller totalt i mindre enn fem år) var relativ lik i de ulike aldersgruppene. Andelen som hadde brukt p-piller i 5 – 9 år, sank med økende alder, mens andelen langtidsbrukere (total bruk av p-piller i ti år eller mer) synes å være litt høyere blant de eldre enn blant de yngre kvinnene.

Det ble diagnostisert 2 240 nye tilfeller av kreft (ICD-7-kode 140 – 204) i oppfølgingsperioden, fordelt på 851 brystkrefttilfeller, 118 tilfeller av cervixcancer, 110 tilfeller av endometriecancer, 171 tilfeller av epitelial ovarialcancer, 219 tilfeller av kolorektalcancer og 771 med andre kreftformer (e-tab 4).

Kvinnene som noen gang hadde brukt p-piller, hadde økt risiko for brystkreft (RR = 1,29; KI 1,10 – 1,50), redusert risiko for endometriecancer (RR = 0,59; KI 0,38 – 0,92) og redusert risiko for ovarialcancer (RR = 0,59; KI 0,42 – 0,82) i forhold til kvinnene som aldri hadde brukt p-piller (tab 5). Kvinnene som brukte p-piller på undersøkelsestidspunktet hadde høyere risiko for brystkreft enn kvinnene som aldri hadde brukt p-piller (RR = 1,50; KI 1,01 – 2,21). Men disse brukerne hadde ikke endret risiko for de andre kreftformene. Det å ha brukt p-piller tidligere var assosiert med forhøyet risiko for brystkreft (RR = 1,27; KI 1,09 – 1,48) og redusert risiko for endometrie- og ovarialcancer (RR = 0,57; KI 0,36 – 0,90 og RR = 0,57; KI 0,41 – 0,80). Økende varighet av p-pillebruk gav økende risiko for brystkreft og minkende risiko for kreft i endometrium og ovarier, (trendtest p < 0,01 for brystkreft, p = 0,03 for endometriecancer og p < 0,001 for ovarialcancer).

Verken det å ha brukt p-piller noen gang (noensinnebrukerne) eller varigheten av p-pillebruken synes å påvirke risikoen for cervixcancer eller kolorektalcancer.

Den samlede risiko for kreft hos kvinnene som noen gang hadde brukt p-piller, var nåværende brukere eller hadde brukt p-piller tidligere var ikke forskjellig fra aldribrukernes (tab 6). Varigheten av p-pillebruken påvirket ikke risikoen for kreft hos brukerne i forhold til aldribrukerne.

Diskusjon

På bakgrunn av våre funn er det ikke grunn til å tro at bruk av p-piller endrer den samlede risikoen for bryst-, endometrie- og ovarialcancer i befolkningen.

Kvinner og kreft-studien er en populasjonsbasert prospektiv kohortstudie, designet for blant annet å studere bruk av eksogene hormoner og risiko for kreft. Studien har litt lav svarprosent, dette øker risikoen for seleksjonsskjevhet. Dette oppstår hvis relasjonen mellom eksposisjon og sykdom er forskjellig i den gruppen som deltar og den gruppen som er teoretisk valgbar for studien (alle inviterte), inkludert dem som ikke svarer. For å vurdere seleksjonsskjevhet ble det foretatt analyser i et delutvalg av 1991/92-utsendingen (ikke publisert). Kvinnene som svarte, hadde i gjennomsnitt litt høyere utdanning. Det var flere kvinner uten barn og med bare ett barn blant dem som svarte enn i utgangspopulasjonen, men det forelå ikke alvorlige skjevheter som vil kunne påvirke den eksterne validiteten. For året 1999 ble aldersspesifikke insidensrater for kreft fra Kreftregisteret sammenliknet med aldersspesifikke insidensrater for kreft i Kvinner og kreft-studien. Insidensratene for kreft i studien samsvarte med landsdekkende statistikk. Dette indikerer at den eksterne validiteten er tilfredstillende, dvs. at vårt materiale er representativt for bakgrunnspopulasjonen.

Spørreskjemaopplysningene var fra det første skjemaet kvinnene fikk i perioden 1991 – 97, og er ikke oppdatert senere. Antakelig har de fleste av kvinnene over 40 år som var brukere av p-piller da de svarte, sluttet i løpet av oppfølgingstiden. Dette kan gi en ikke differensiell misklassifikasjon av p-pillevariabelen. Denne feilklassifikasjonen er uavhengig av sykdomsstatus hos kvinnene og vil derfor kunne svekke en ekte assosiasjon (10, 11), men ikke overestimere den. Vi antar at denne feilregistreringen ikke kan være betydningsfull, fordi kun 7 % av kvinnene var p-pillebrukere da studien startet.

For å ta hensyn til eventuelle forstyrrende variabler justerte vi for kjente risikofaktorer i regresjonsanalysene. Estimatene for relativ risiko i den aldersjusterte modellen var nesten identisk med estimatene i den multivariate modellen. Dette tyder på at de andre forklaringsvariablene ikke fungerte som forstyrrende variabler i assosiasjonen mellom p-piller og kreft.

Konklusjon

Kvinnene i vår studie har i overveiende grad brukt p-pillemerker av en noe eldre dato. Førstegenerasjons-p-piller med 50 mikrogram eller mer østrogen utgjorde drøyt 45 % av den totale brukstiden. Yngre kvinner bruker nyere merker, og disse kan ha en noe annen risikoprofil. Om bruk av p-piller vil påvirke den fremtidige kreftrisikoen og eventuelt i hvilken retning, kan vi ikke uttale oss om på bakgrunn av de analysene vi har gjort til nå.

I det foreliggende materialet endres ikke den totale kreftrisikoen, dvs. summen av bryst-, ovarie- og endometriecancer som følge av p-pillebruk.