Bruk av antipsykotika ved graviditet og amming

Teratogene effekter

En metaanalyse (4) som bygger på fem systematiske studier (5 – 9), fant en noe økt risiko for misdannelser ved bruk av fentiaziner, hovedsakelig av høydosetype, i første trimester, som det fremgår av tabell 1 (e-tab 1). Selv om økningen var statistisk signifikant (p = 0,04), var den beskjeden: Forutsatt en misdannelsesfrekvens på 2 % hos dem som ikke behandles, tilsvarer økningen en ekstra misdannelse for hver 240. – 250. kvinne som behandles. Videre er usikkerheten rundt dette tallet stor; 95 % konfidensintervall går fra en økning på én misdannelse for hver 110. til en økning på én for hver 5 000. kvinne som behandles.

Noen av studiene som inngår i metaanalysen, er blitt kritisert for en mangelfull kontroll for konfunderende faktorer som røyking, mors alder og mors bruk av rusmidler og andre legemidler enn antipsykotika. I tillegg foreligger det en rekke data som tyder på at den underliggende psykiske lidelsen som sådan kan øke risikoen for misdannelser (10 – 12). Det er derfor usikkert om resultatet i det hele tatt representerer noen økning i misdannelsesfrekvensen. Det er hovedsakelig høydosefentiaziner som inngår i metaanalysen (4), og det finnes i tillegg andre data som tyder på at risikoen for misdannelser ikke er økt for lavdosefentiaziner som perfenazin (2).

For førstegenerasjons antipsykotika som ikke tilhører fentiazingruppen finnes det noe data tilgjengelig, selv om det er mindre enn for fentiazinene. Enkelte små studier har funnet en mulig økt risiko for misdannelser ved bruk av haloperidol, men økningen har ikke vært statistisk signifikant (2, 13). I en retrospektiv studie av 100 gravide kvinner som hadde brukt haloperidol, kunne man ikke påvise noen økt risiko for misdannelser (14). For zuklopentixol er ingen publiserte data tilgjengelig.

For annengenerasjons antipsykotika er data mangelfulle. For klozapin har verken publiserte kasuistikker eller produsentens data indikert noen økt risiko for medfødte misdannelser (2, 15). I en oppfølging av 61 barn som var blitt eksponert for klozapin under svangerskapet, ble det rapportert fem tilfeller av medfødte misdannelser og fem tilfeller av perinatale komplikasjoner. Typen misdannelser var ikke nærmere spesifisert, og kvinnene hadde også brukt andre legemidler under svangerskapet. Funnene ble tolket som tilfeldige, og flere forfattere konkluderer med at klozapin kan brukes av gravide (16, 17). Imidlertid anbefales det at man bør være oppmerksom på risikoen både for nedsatt muskeltonus og for kramper hos det nyfødte barnet ved bruk av klozapin tett opp til fødselen (17, 18).

For olanzapin finnes et fåtall publiserte kasuistikker (19 – 21) i tillegg til en studie der 23 graviditeter ble fulgt opp prospektivt (22). Ingen økt risiko for medfødte misdannelser, spontanabort, dødfødsler eller prematuritet ble observert i denne studien. For risperidon er det kun publisert data fra to gravide kvinner. Svangerskapene forløp uproblematisk, og i begge tilfellene ble det født friske barn. Ingen utviklingsforstyrrelser ble funnet ved undersøkelse ved henholdsvis ni måneders og ett års alder (23). Det er publisert én kasuistikk hvor en kvinne som brukte quetiapin gjennom hele svangerskapet, fødte en velskapt gutt til termin. Ingen perinatale komplikasjoner ble observert, og psykomotorisk utvikling var normal ved seks måneders alder (24). For ziprasidon finnes det ikke publiserte data.

Nevrologiske forstyrrelser hos nyfødte

I litteraturen er det beskrevet nevrologiske symptomer i nyfødtperioden hos til sammen 37 barn av mødre som fikk antipsykotika under graviditeten, slik det fremgår av tabell 2 (e-tab 2) (25 – 38).

De eksponerte barna viste enkelte typiske trekk. Fra noen minutter til opptil fire uker etter fødselen oppstod det ulike tegn på nevromuskulær dysfunksjon, som tremor, økt muskeltonus, rykkvise bevegelser i armer og bein, hyperrefleksi, torticollis, tungerekking og nystagmus. Respirasjonsforstyrrelser med cyanose, irritabilitet og økt skriking forekom også. Noen barn hadde suge- og svelgeproblemer pga. nedsatt muskulær koordinasjon.

De fleste symptomene gikk tilbake i løpet av få uker. For 19 av barna var varigheten angitt, ni av disse (47 %) hadde symptomer som vedvarte i to måneder eller mer. Hos ett barn kunne økt muskeltonus observeres helt frem til ti måneders alder (25). Siden systematiske studier mangler, er det ukjent hvor ofte disse fenomenene forekommer, men antall rapporter i litteraturen er svært lite i forhold til alle som er blitt eksponert. I en studie på 18 barn så man ingen effekter i de tilfellene hvor legemidlet var seponert før tredje trimester (26). Det kan derfor synes som om eksponering i siste trimester er avgjørende.

På grunn av lavere affinitet til dopamin D₂-reseptoren er det trolig at risikoen for ekstrapyramidale symptomer hos barnet vil være mindre når kvinnen bruker høydoseantipsykotika (39), selv om både høydose- og lavdoseantipsykotika er representert i tabell 2. I analogi med dette er det også sannsynlig at risikoen vil være mindre med annengenerasjons enn med førstegenerasjons antipsykotika, men systematiske data som støtter denne antakelsen foreligger ennå ikke. Etter det vi kjenner til, er det hittil ikke hos nyfødte rapportert ekstrapyramidale symptomer som kan knyttes til mors bruk av annengenerasjons antipsykotika under svangerskapet.

Langtidseffekter

Intelligensutvikling opp til fire års alder ble undersøkt hos 151 barn av mødre som fikk antipsykotika av fentiazintype gjennom største delen av graviditeten (8). Det var ingen forskjeller mellom de eksponerte og en kontrollgruppe. I en annen studie fulgte man opp 52 barn som var blitt eksponert for klorpromazin under hele svangerskapet (40). Barna ble fulgt til 4 – 9 års alder, og psykologiske tester, sosial oppførsel og skoleresultater viste en normal utvikling. Disse studiene utelukker ikke at mer subtile langtidseffekter kan forekomme. På den annen side vil det, hvis slike forandringer skulle bli påvist, være svært vanskelig å fastslå om dette skyldes eksponering i fostertiden eller ugunstige miljøeffekter etter fødselen, for eksempel pga. mors sykdom.

Ammeperioden

I en rekke kasuistikker beskrives det hvilke nivåer man får i morsmelken av ulike antipsykotika hos mennesket, slik det fremgår av tabell 3 (e-tab 3) (17, 19, 41 – 52). Målinger av førstegenerasjons antipsykotika viser at den dosen som barnet får i seg per kilo kroppsvekt er i størrelsesorden 1 % av morens dose per kilo kroppsvekt (33, 53). Dette er en mengde som generelt sett ikke ansees å ha noen klinisk signifikans hvis ikke legemidlet er svært toksisk. For haloperidol er den relative dosen noe høyere enn dette (43, 48).

For lavdoseantipsykotika brukt alene finnes ingen rapporter om at barna er blitt påvirket etter inntak via melken, men systematiske studier mangler. For høydoseantipsykotika er det i en kasuistikk vist at behandling med klorpromazin gav sedasjon og letargi hos et barn som ble ammet (41). Samtidig ble det målt høye konsentrasjoner av legemidlet i melken. Morens dose er ikke angitt i kasuistikken, men det er grunnlag for å anta at den har vært svært høy. I tillegg finnes det en studie der tre av fire barn som ble eksponert for en kombinasjon av haloperidol og klorpromazin, viste en forsinket utvikling ved 12 – 18 måneders alder (43). Det er imidlertid ikke mulig å fastslå hvorvidt det var en årsakssammenheng med legemiddeleksponeringen i disse tilfellene.

For annengenerasjons antipsykotika finnes data på klozapin og risperidon som viser at utskillelsen i morsmelk er i samme nivå som for førstegenerasjons antipsykotika (17, 52). Imidlertid rapporterer produsenten av klozapin at det ble observert farmakologiske effekter hos to av fire barn som ble ammet av mødre som brukte klozapin (16). Det ene barnet utviklet agranulocytose, som forsvant spontant da ammingen ble stoppet. Det andre barnet viste ekstrem søvnighet.

I en kasuistikk ble det ikke målt detekterbare mengder av olanzapin i plasma hos et barn som ble ammet (19). Det er usikkert hvordan situasjonen er for amisulprid, men for den relaterte substansen sulpirid er overgangen til morsmelk såpass høy at midlet bør unngås (33). For quetiapin og ziprasidon finnes det ingen publiserte data om overgang i morsmelk.