Medfødte misdannelser hos barn født etter assistert befruktning i Norge

Registrering av medfødte misdannelser og medfødte sykdommer

Medisinsk fødselsregister har fra 1967 registrert alle fødsler etter en svangerskapslengde på 16 uker eller mer (10). Registreringen er basert på meldeplikt, og registreringsskjema må fylles ut av lege eller jordmor. Fra 1988 har registeret mottatt opplysninger fra de ulike fertilitetsklinikkene om hver graviditet etter assistert befruktning utført i Norge så snart svangerskap er påvist ved hjelp av ultralydundersøkelse i første trimester. Dessuten følger klinikkene opp utfallet av graviditetene ved personlig henvendelse til det enkelte par for å kunne innhente opplysninger omkring graviditet, fødsel og det nyfødte barnet. Både data fra Medisinsk fødselsregister og data fra de ulike avdelingene ble benyttet for å oppnå så fullstendige opplysninger som mulig om medfødte misdannelser eller annen medfødt sykdom etter assistert befruktning.

Inkludert i studien er opplysninger om medfødte misdannelser, medfødte sykdommer og kromosomale syndromer under kapittel 17 i den internasjonale klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer versjon 10 (International Classification of Diseases, ICD-10) (11). To diagnoser utenfor kapittel 17 er inkludert. Fordi ICD-10 ikke skiller mellom alvorlige og mindre alvorlige misdannelser er klassifisering av disse subgruppene basert på den klassifikasjon som er presentert av European Registration of Congenital Anomalies (EUROCAT) (12). For en misdannelse som hypospadi vil klassifisering i alvorlig og mindre alvorlig avhenge av lokalisasjonen av urinrørets munning. Imidlertid fremkommer ikke denne beskrivelsen hos de enkelte barna, verken i Medisinsk fødselsregister eller i de data de ulike avdelingene har innhentet. Hypospadi er derfor i denne oversikten klassifisert som alvorlig misdannelse.

Statistikk

Oddsratio med 95 % konfidensintervall er benyttet for å sammenlikne risikoen for ulike misdannelser etter de to metodene for assistert befruktning. Fordi en del misdannelser forekommer meget sjelden, er oddsratio beregnet for grupper av misdannelser (nevralrørsdefekter, gastrointestinale misdannelser).

Hva er en misdannelse og hvor god er registreringen?

En misdannelse som gir funksjonell forstyrrelse eller som krever kirurgisk behandling blir i enkelte studier definert som alvorlig (7). Ut fra denne definisjonen blir øvrige misdannelser definert som mindre alvorlige. Vi valgte å benytte den internasjonale klassifikasjon av sykdommer (ICD-10) (11) som utgangspunkt for definisjon av misdannelser generelt. Imidlertid skiller ikke denne klassifiseringen mellom alvorlige og mindre alvorlige. Det finnes i dag ikke en allment akseptert definisjon av en alvorlig (major) eller mindre alvorlig (minor) misdannelse eller hva som kan kalles en mindre misdannelse i forhold til varianter av den normale variasjonen i befolkningen. Dette er faktorer som vanskeliggjør sammenlikninger mellom ulike studier.

En validering av det svenske fødselsregisteret (13) viste at det var markert variasjon i registreringen av ulike diagnoser påvist hos det nyfødte barnet. Dette synes også å være tilfellet i vårt land. En evalueringsstudie av Medisinsk fødselsregister viste stor variasjon i andelen av tilstander som ble meldt. 93 % av alle misdannelser i sentralnervesystemet ble meldt, sammenliknet med 78 % av tilfellene med Downs syndrom (10). I en svensk undersøkelse av forekomst av misdannelser etter intracytoplasmatisk spermieinjeksjon ble det vist at mer enn en tredel av det totale antall misdannelser ikke var meldt til det svenske fødselsregisteret, men derimot funnet ved gjennomgang av journalnotater og/eller registrert ved det svenske misdannelsesregisteret. Dette gjaldt 17 av 47 barn med relativt alvorlige misdannelser og 13 av 40 barn med mindre alvorlige misdannelser (6).

I vår studie observerte vi forskjeller i andel av tilstander som ble registrert spesielt for de mindre alvorlige funn, men registreringspraksis synes også å variere mellom studiegruppen og kontrollgruppen. De fleste barn med alvorlige misdannelser etter intracytoplasmatisk spermieinjeksjon var registrert både ved Medisinsk fødselsregister og i data fra de ulike avdelingene (henholdsvis 14 av 17 barn og 13 av 17 barn). Registreringen er mindre tilfredsstillende etter in vitro-fertilisering, da et større antall barn med medfødte misdannelser ikke er meldt til registeret. 62 % av totalantallet barn med alvorlige misdannelser var registrert der, 79 % var registrert av de enkelte avdelingene. De mindre alvorlige misdannelsene er sjeldnere fanget opp av infertilitetsavdelingene, kun 62 % av totalantallet etter intracytoplasmatisk spermieinjeksjon og 49 % etter in vitro-fertilisering. Dette kan kanskje forklares av at de alvorlige misdannelsene er mer tydelige og registreres av både fødeavdelingene og foreldrene i større grad fordi avviket oftest medfører videre undersøkelser og behandling. De mindre alvorlige er ikke alltid så klart definert som sikre misdannelser i journalnotater eller i samtale med foreldrene.

Forekomst av misdannelser

Forekomsten av medfødte misdannelser hos barn unnfanget ved hjelp av intracytoplasmatisk spermieinjeksjon er i vårt materiale sammenliknbart med forekomsten etter in vitro-fertilisering. I flere studier er misdannelsesfrekvensen ved spermieinjeksjon blitt beskrevet (3 – 8, 14 – 16). Resultatene har så langt ikke vist noen sikker økning i medfødte misdannelser, verken generelt eller for enkelte avvik, med unntak av to svenske publikasjoner, der antall barn født med hypospadi synes å forekomme hyppigere etter spermieinjeksjon enn etter tradisjonell in vitro-fertilisering (6, 16). I vår studie synes forekomsten av hypospadi også å være høyere etter spermieinjeksjon, men forskjellen er ikke statistisk forskjellig. En femdobling i forekomsten av hypospadi er tidligere beskrevet etter tradisjonell in vitro-fertilisering sammenliknet med den generelle befolkningen (17), mens det i andre tilsvarende studier ikke er sett tilsvarende økning i forekomsten av denne tilstanden etter slik behandling (15, 16). Forekomsten av hypospadi synes å variere betydelig mellom ulike geografiske områder også innenfor samme land (18). Underrapportering er antatt å kunne forklare hele eller deler av disse forskjellene.

Kromosomavvik

Kromosomavvik forekommer hyppigere hos infertile menn enn i den generelle befolkningen (19), og prevalensen øker ved betydelig nedsatt spermiekonsentrasjon. Der konsentrasjonen av spermier er mindre enn 10 millioner/ml, påvises avvik i kromosommønsteret hos 5 – 7 % av mennene. Tilsvarende ved azoospermi er 10 – 15 % (20). I tillegg til den økte forekomsten av kromosomforstyrrelser hos menn i par henvist til assistert befruktning, er det i enkelte studier også vist høyere forekomst enn forventet av avvik også hos kvinnene (21). Som en konsekvens av dette er kromosomanalyse foreslått utført hos både kvinnen og mannen før intracytoplasmatisk spermieinjeksjon er initiert (21).

Karyotyping av 430 barn fra 320 fødsler etter spermieinjeksjon og 430 barn fra 418 fødsler etter naturlig konsepsjon viste en økt risiko for kromosomfeil hos de førstnevnte (22). Studien har en svakhet fordi kun få av foreldrene med affiserte barn lot seg karyotype. Fordelingen av funnene i «nyoppståtte» og overførte lot seg derfor ikke gjøre. Gruppene synes ikke å være sammenliknbare med hensyn til forekomst av flerlinger, og i artikkelen fremkommer det ikke om kromosomforstyrrelsene forekom i graviditeter med ett foster eller i flerlinggraviditeter.

En nyere belgisk studie omfattet tilbud om amniocentese eller chorionbiopsi for 1 586 fostre etter spermieinjeksjon (7). Prenatal undersøkelse ble utført hos 60 % av fostrene. Avvikende karyotype ble funnet hos 47 (3,0 % av de undersøkte), hvorav 25 avvik var de novo (ti kjønnskromosomale avvik og 15 autosomale). I 17 av de 22 tilfellene av nedarvede avvik var den kromosomale defekten arvet fra far. Et signifikant høyere antall de novo-avvik (2,1 %) forekom der spermiekonsentrasjon var < 20 mill./ml sammenliknet med der konsentrasjonen var > 20 mill./ml (0,24 %). Slike avvik synes derfor å kunne være knyttet til grupper av menn med særlig nedsatt sædkvalitet.

I skandinaviske studier som inkluderte mer enn 1 800 barn etter intracytoplasmatisk spermieinjeksjon er det ikke påvist kjønnskromosomavvik ved de prenatale tester som er utført hos henholdsvis 28,5 % og 13,1 % av fostrene (5, 6). Det var i vår studie ikke påvist kjønnskromosomavvik, men det må bemerkes at slike avvik sjelden oppdages ved fødselen. Vi har ikke opplysninger om prenatal undersøkelse ved chorionbiopsi eller amniocentese i vår studie, men de medisinske kriterier som gir grunnlag for å få gjennomført slike undersøkelser etter spermieinjeksjon i Norge, avviker ikke fra dem som gjelder for øvrige gravide.