Familiær hyperkolesterolemi er en sykdom som skyldes en mutasjon i LDL-reseptorgenet (1). Ubehandlet fører hyperkolesterolemien til betydelig økt risiko for hjerte- og karsykdom (1 – 4).
Tidligere ble diagnosen stilt på bakgrunn av kliniske kriterier med påvisning av en autosomalt dominant nedarvet hyperkolesterolemi og tilstedværelse av xantomer (1). Et alternativ til kliniske kriterier er å påvise en mutasjon i LDL-reseptorgenet med bruk av genteknologiske metoder (1, 5). Til nå er det funnet ca. 125 forskjellige mutasjoner i LDL-reseptorgenet som årsak til familiær hyperkolesterolemi hos norske pasienter, og drøyt 2 600 pasienter fra ca. 1 000 ubeslektede familier har fått en genteknologisk verifisert diagnose.
Den mest kostnadseffektive strategien for å diagnostisere pasienter med familiær hyperkolesterolemi, er å undersøke nære slektninger til allerede diagnostiserte pasienter (4, 6, 7). I en slik slektsbasert strategi er genteknologisk diagnostikk overlegen klinisk diagnostikk. Når den aktuelle mutasjonen i slekten er identifisert, har genteknologisk diagnostikk både en sensitivitet og en spesifisitet på tilnærmet 1,0, mens de tilsvarende tallene for klinisk diagnostikk er henholdsvis 0,8 og 0,8 (8, 9).
Resultater av en slektsbasert strategi
I en toårsperiode mottok vi blodprøver til gentesting fra 851 slektninger til pasienter som hadde fått påvist en mutasjon i LDL-reseptorgenet. Av de 851 slektningene var det 407 (47,8 %) gentestpositive, og 444 (52,2 %) testnegative. Gjennomsnittsalderen for de 851 slektningene var 37,8 år.
Av dem med positivt testresultat, var det bare 41,5 % som ble behandlet med kolesterolsenkende medikamenter. Hvis man ser bort fra dem under 18 år, siden det til nå ikke har vært vanlig å behandle disse med statiner, var det 52,5 % av dem med positiv gentest som fikk kolesterolsenkende medikamenter. Bare 25 (6,1 %) av de 407 gentestpositive, hadde en totalkolesterolverdi < 5 mmol/l. Hele 129 (31,7 %) hadde en totalkolesterolverdi > 8 mmol/l. Kun 7,5 % av de 407 hadde xantomer, og bare 4,7 % hadde xantelasmer.
Behandlingsmessige konsekvenser
Det har vært antatt at en sikker genteknologisk diagnose vil føre til at flere pasienter får kolesterolsenkende behandling. For å undersøke om dette er tilfellet, har vi kontaktet slektninger eldre enn ti år med positiv gentest, seks måneder etter at gentesten ble foretatt. I tillegg til å undersøke om det var blitt foretatt endringer i behandlingen, ble det også tatt en blodprøve hos egen lege til måling av lipidprofil.
Av de 236 slektningene med positiv gentest som til nå er blitt kontaktet, har 146 (61,9 %) fått målt lipidprofil seks måneder etter at gentesten ble foretatt. Av de 146 var det henholdsvis 53,4 % og 31,3 % som opplyste at det var blitt foretatt endringer når det gjaldt medikamentell behandling og kostbehandling i løpet av de seks månedene. Mens 54,8 % av de 146 slektningene fikk kolesterolsenkende medikamenter da gentesten ble foretatt, var dette tallet økt til 81,9 % seks måneder etter gentesten. For dem over 18 år var de tilsvarende tallene henholdsvis 60,2 % og 88,5 %.
En sammenlikning av lipidverdier da gentesten ble foretatt og seks måneder etter gentesten, er vist i tabell 1. Opplysning om behandlingsstatus manglet hos 19 pasienter. For alle 146 slektningene ble det observert reduksjoner i totalkolesterol- og LDL-kolesterolnivå på henholdsvis 9,6 % (p < 0,0001) og 14,7 % (p < 0,0001) i løpet av de første seks månedene etter gentesten. De tilsvarende tallene for de 80 slektningene som allerede fikk kolesterolsenkende behandling da gentesten ble foretatt, var henholdsvis 3,2 % (ikke signifikant) og 7,1 % (ikke signifikant).
|
Tabell 1 Verdier for totalkolesterol (mmol/l), HDL-kolesterol (mmol/l), triglyserider (mmol/l) og LDL-kolesterol (mmol/l) hos gentestpositive slektninger på gentesttidspunktet og etter seks måneder (gjennomsnitt ± SD)
|
|
På gentest- tidspunktet
|
Seks måneder etter gentesting
|
Endring (%)
|
P-verdi¹
|
|
(Alle pasientene (N = 146)
|
|
Totalkolesterol
|
7,10 (±1,61)
|
6,42 (±1,51)
|
– 9,6 %
|
< 0,0001
|
|
HDL-kolesterol
|
1,37 (±0,33)
|
1,47 (±0,38)
|
+7,3 %
|
< 0,0001
|
|
Triglyserider
|
0,95 (±0,54)
|
0,97 (±0,64)
|
+2,1 %
|
Ikke signifikant
|
|
LDL-kolesterol
|
5,29 (±1,60)
|
4,51 (±1,47)
|
–14,7 %
|
< 0,0001
|
|
|
Pasienter som fikk kolesterolsenkende medikamentell behandling på gentesttidspunktet (n = 80)
|
|
Totalkolesterol
|
6,50 (±1,26)
|
6,29 (±1,27)
|
– 3,2 %
|
Ikke signifikant
|
|
HDL-kolesterol
|
1,40 (±0,34)
|
1,50 (±0,39)
|
+7,1 %
|
< 0,0001
|
|
Triglyserider
|
0,97 (±0,47)
|
0,94 (±0,63)
|
+3,1 %
|
Ikke signifikant
|
|
LDL-kolesterol
|
4,66 (±1,18)
|
4,36 (±1,23)
|
– 7,1 %
|
Ikke signifikant
|
|
|
Pasienter som ikke fikk kolesterolsenkende medikamentell behandling på gentesttidspunktet (n = 47)
|
|
Totalkolesterol
|
7,97 (±1,84)
|
6,47 (±1,83)
|
–18,8 %
|
< 0,0001
|
|
HDL-kolesterol
|
1,38 (±0,33)
|
1,48 (±0,40)
|
+7,2 %
|
< 0,05
|
|
Triglyserider
|
0,87 (±0,64)
|
0,99 (±0,71)
|
+13,8 %
|
Ikke signifikant
|
|
LDL-kolesterol
|
6,19 (±1,85)
|
4,54 (±1,81)
|
–22,0 %
|
< 0,0001
|
|
|
Pasienter over 18 år som ikke fikk kolesterolsenkende medikamentell behandling på gentesttidspunktet (n = 39)
|
|
Totalkolesterol
|
7,98 (±1,96)
|
6,29 (1,85)
|
–21,2 %
|
< 0,0001
|
|
HDL-kolesterol
|
1,40 (±0,32)
|
1,55 (±0,39)
|
+10,7 %
|
< 0,01
|
|
Triglyserider
|
0,92 (±0,69)
|
0,94 (±0,64)
|
+2,2 %
|
Ikke signifikant
|
|
LDL-kolesterol
|
6,16 (±1,96)
|
4,31 (±1,77)
|
–30,0 %
|
< 0,0001
|
|
[i]
|
For de 47 slektningene som ikke ble behandlet med kolesterolsenkende medikamenter da gentesten ble foretatt, var reduksjonen i totalkolesterol- og LDL-kolesterolnivå henholdsvis 18,8 % (p < 0,0001) og 22,0 % (p < 0,0001). Hvis man i den siste gruppen kun ser på de 39 slektningene som var over 18 år, var reduksjonene i totalkolesterol- og LDL-kolesterolnivå seks måneder etter gentesten, henholdsvis 21,2 % (p < 0,0001) og 30,0 % (p < 0,0001). Det var imidlertid fortsatt bare 11,3 % av de over 18 år som hadde en totalkolesterolverdi < 5 mmol/l, og 9,8 % hadde fortsatt en totalkolesterolverdi > 8 mmol/l.
Diskusjon
Den slektsbaserte strategien vi har benyttet for å diagnostisere pasienter med familiær hyperkolesterolemi, er i tråd med internasjonale anbefalinger (4, 6). Ved at diagnostikken har vært basert på påvisning av den mutasjonen som forekommer i slekten, har vi kunnet tilby en sikker diagnostikk. Dette hadde ikke vært mulig dersom diagnostikken hadde vært basert på kliniske kriterier. En illustrasjon på dette er at xantomer som er et sentralt diagnostisk kriterium for den kliniske diagnosen av familiær hyperkolesterolemi (1), bare ble funnet hos 7,5 % av dem med en positiv gentest.
Da gentesten ble foretatt, var det bare 6,1 % av dem med positiv gentest som hadde verdi for totalkolesterol < 5 mmol/l, som er det som betraktes som behandlingsmålet (4). Dette passer godt med resultatene fra en undersøkelse fra 14 vestlige land hvor bare 7 % av pasientene ble vurdert å være adekvat behandlet (6). Sammenholdt med at hele 31,7 % hadde en totalkolesterolverdi > 8,0 mmol/l, illustrerer dette at det også i Norge er en underbehandling av pasienter med familiær hyperkolesterolemi.
At 52,5 % av slektningene over 18 år med positivt testresultat fikk kolesterolsenkende behandling, passer med erfaringene fra Nederland. Der ble 37,6 % av de voksne slektningene med positiv test, behandlet med lipidsenkende medikamenter (10). Mens denne prosentandelen økte til 88,5 % seks måneder etter at gentesten var utført i vårt materiale, økte den til 92,5 % etter ett år i Nederland (10).
Hos dem over 18 år med positiv gentest som ikke fikk kolesterolsenkende medikamenter da gentesten ble foretatt, ble det observert en reduksjon i totalkolesterolnivå på hele 21,2 % (p < 0,0001) i løpet av de første seks månedene etter gentesten. I det nederlandske materialet (10) fant man i en tilsvarende gruppe av pasienter en reduksjon i totalkolesterolnivå på 22,8 % ett år etter gentesten. Våre resultater viser således at en slektsbasert strategi fører til at flere blir gitt forebyggende behandling. Det er ikke tvil om at en slik kolesterolreduksjon i betydelig grad reduserer risikoen for hjerte- og karsykdom.
Likevel er det fortsatt mange som er for dårlig behandlet. Dette illustreres av at bare 11,3 % av dem over 18 år med positiv gentest, hadde en totalkolesterolverdi < 5 mmol/l seks måneder etter at gentesten ble foretatt, og hele 9,8 % hadde en totalkolesterolverdi > 8 mmol/l. Dette passer igjen godt med erfaringene fra Nederland hvor det to år etter gjennomføringen av gentesten, bare var 66 % av pasientene som hadde nådd et behandlingsmål for LDL-kolesterol på < 3,5 mmol/l (10).
