Kraniosynostose, dvs. prematur lukking av skallens sømmer, opptrer hos omkring 30 – 50 per 100 000 levendefødte (1 ). Mens de fleste tilfellene skyldes for tidlig lukking av én eller flere av skallens sømmer, såkalte enkle synostoser, finner man hos omkring 10 % komplekse kraniofaciale syndromer hvor også mellomansiktets vekst er affisert (1 ). Disse pasientgruppene krever høyt spesialiserte tjenester både når det gjelder diagnostikk og behandling.
Embryologi
Hodeskallen utvikles fra mesoderm som omgir hjerneanlegget tidlig i fosterlivet. Beinanleggene er forbundet av bindevevsbroer (suturer). Hodeskallens pre- og postnatale vekst foregår i rette vinkler ut fra suturene, med derpå følgende økning av kranieknoklenes areal og nevrokraniets omfang. Den postnatale veksten er stor, idet nevrokraniet skal fordoble sitt volum i løpet av de første sju månedene etter fødsel for å tilpasse seg hjernens vekst.
Etiologi
Ved kraniosynostose lukkes en eller flere suturer prematurt in utero eller etter fødsel. Flere av de hyppigst forekommende komplekse kraniofaciale synostosene skyldes mutasjoner i gener som koder for fibroblastvekstfaktorreseptorer (FGFR) (tab 1). Man kjenner i dag til fire slike reseptorer. Under embryogenesen uttrykkes FGFR1 og FGFR2 samtidig i mesenkymalt vev hvor det skjer intramembranøs ossifikasjon (2 ). FGFR1 og FGFR2 uttrykkes dessuten distalt i ekstremitetsanleggene og spiller en viktig rolle i initieringen av ekstremitetsutvikling hos virveldyr.
Tabell 1 Karakteristika ved de vanligste komplekse kraniofaciale synostoser
Syndrom
Apert
Crouzon
Pfeiffer
Sæthre-Chotzen
Muenke
Forekomst
1,5 per 100 000 levendefødte
1,6 per 100 000 levendefødte
1 per 100 000 levendefødte
1,1 per 100 000 levendefødte
Trolig 2 – 3 per 100 000 levendefødte
Mutasjoner
FGFR2 kromosom 10
FGFR2 kromosom 10
FGFR1 kromosom 8 og FGFR2 kromosom 10
TWIST kromosom 7
FGFR2 kromosom 10
Arvegang
Autosomalt dominant med variabel ekspresjon
Nesten alle er nye mutasjoner
Autosomalt dominant med variabel ekspresjon. Omkring halvparten nye mutasjoner
Autosomalt dominant med komplett penetrans, men variabel ekspresjon
Som regel nye mutasjoner
Autosomalt dominant, høy penetrans, meget variabel ekspresjon
Autosomalt dominant
Karakter
Kompleks kraniofacial synostose, ofte med betydelig affeksjon av mellomansiktsskjelettet og alvorlige syndaktylier
Progredierende, kompleks kraniofacial synostose
Debut første leveår og komplett synostose ved 2 – 3 års alder
Kompleks kraniofacial synostose med brede og medialt devierende tomler og stortær
Tre alvorlighetsgrader
Kompleks kraniofacial synostose med variabel debut og alvorlighetsgrad ledsaget av lavt hårfeste og ptose
Kompleks kraniofacial synostose med svært variabel alvorlighetsgrad
Kraniosynostosegrad
Alvorlig
Moderat til alvorlig
Mild til alvorlig
Kraniosynostose hos 2 av 3
Oftest mild
Mild til moderat
20 % ingen
Suturer involvert
Multiple, nesten alltid sutura coronalis og metopica
Skallebasissynkondrose
Multiple, nesten alltid sutura coronaria
Skallebasissynkondrose
Multiple, nesten alltid sutura coronaria
Skallebasissynkondrose
Multiple
Oftest unilateral koronalsynostose
Av og til skallebasissynkondrose
Oftest bilateral koronalsynostose
Nevrokraniet og skallebasis
Typisk kort, bredt og meget høyt calvarium (turribrakykefali) Høy og steil panne, flatt bakhode
Meget stor fremre fontanell
Kort og bredt calvarium (brakykefali)
Høy og steil panne
Flatt bakhode
Redusert hodeomkrets
Turribrakykefali
Kløverbladskalle ved type 2
Typisk asymmetrisk og kort calvarium,
Høy og steil panne, liten hodeomkrets, store fontaneller
Asymmetrisk skalle ved unilateral (plagiokefali), brakykefali ved bilateral synostose
Viscerokraniet
Grunne orbitae
Mellomansiktshypoplasi og maksillær retrusjon
Grunne orbitae
Mellomansiktshypoplasi og maksillær retrusjon
Grunne orbitae
Underutviklet mellomansikt og maksillær retrusjon
Mellomansiktshypoplasi og maksillær retrusjon
Asymmetrisk
Mellomansiktshypoplasi og maksillær retrusjon
Ansikt
Flat, tidvis konkav ansiktsprofil
Antimongoloid øyespalte
Hypertelorisme
Exophthalmus
Strabisme
Lavtsittende ører
Ofte neseseptumdeviasjon
Trang nasopharynx
Høy og smal gane
Flat, tidvis konkav ansiktsprofil
Antimongoloid øyespalte
Hypertelorisme
Betydelig exophthalmus
Strabisme
Kan ha lavtsittende ører
Ofte neseseptumdeviasjon
Trang nasopharynx
Høy og smal gane
Flat ansiktsprofil
Antimongoloid øyespalte
Hypertelorisme
Mild til ekstrem grad av exophthalmus
Lavtsittende ører
Trang nasopharynx ved de alvorlige typene
Høy og smal gane
Lavt hårfeste
Ptose
Flat ansiktsprofil
Ofte asymmetrier
Kan ha antimongoloid øyespalte
Dystopia canthorum
Hypertelorisme
Lavtsittende ører
Ofte neseseptumdeviasjon
Høy og smal gane
I varierende grad flat ansiktsprofil og ansiktsasymmetrier
Varierende grad av exophthalmus og hypertelorisme
Kan ha høy og smal gane
Hender
Komplett og symmetrisk syndaktyli
3 alvorlighetsgrader
Normale
Variabel brakydaktyli
Partiell kutan syndaktyli mellom 2. og 3. finger Brakydaktyli
± fusjon av metakarper
Tommelfingrer
±fusjonert med de andre fingrene
Normale
Bred og medialt devierende tommel
Normale
Normale
Føtter
Komplett og symmetrisk syndaktyli
Normale
Variabel brakydaktyli
Partiell kutan syndaktyli mellom 3. og 4. tå Brakydaktyli
±:fusjon av metatarser
Stortær
±:fusjonert med de andre tærne
Normale
Bred og medialt devierende stortå
Normale
Normale
Intelligens
Varierende grad av mental retardasjon
Ofte normal hos 8 av 10 ved tidlig behandling
Ofte normal ved type 1
Ofte retardasjon ved type 2 og 3
Ofte normal til lett mental retardasjon
Oftest normal
Ledsagende anomalier
Hjertefeil hos 1 av 10
Urogenitale feil hos 1 av 10
Ventrikulomegali uten forhøyet intrakranialt trykk
Hyppig residiverende otitter og mildt til moderat konduktivt hørselstap
Uttalt akne
1 av 3 shunttrengende hydrocephalus
7 av 10 Chiari-malformasjon
Hyppig residiverende otitter og mildt til moderat konduktivt hørselstap
Hyppig residiverende otitter og mildt til moderat konduktivt hørselstap
2 av 3 har ankylose i albueleddet
Hyppig residiverende otitter og mildt til moderat konduktivt hørselstap
Hyppig residiverende otitter og mildt til moderat konduktivt hørselstap
Alle kjente mutasjoner i FGFR tillater tidlig embryogenese, men interfererer med senere fosterutvikling. FGFR-mutasjoner kan medføre en rekke forskjellige medfødte, autosomalt dominant arvelige kraniofaciale syndromer, så vel som syndromer med abnorm vekst og utvikling av skjelettet (3 ).
De fleste mutasjoner finnes på FGFR2-genet, men det er også flere på FGFR3-genet og én på FGFR1-genet. Genet for FGFR4 uttrykkes i mange vev under embryogenesen, men det er ikke påvist mutasjon i dette genet hos pasienter med kraniofaciale syndromer eller kondrodysplasi.
Generelle kjennetrekk
Synostose av skalletakets suturer medfører hodeformsavvik. Hodeformen avhenger av hvilke suturer som er involvert og i hvilken rekkefølge suturene lukker seg. I de mest uttalte tilfellene er alle suturene lukket (kløverbladskalle). Det vanligste er for tidlig lukking av koronalsømmen, noe som medfører en kort, høy og bred hodeform, såkalt turribrakykefali.
For tidlig lukking av sømmene i skallebasis medfører at også denne er kort og bred. Videre påvirkes orbitahulene, slik at disse er grunne og ofte står uvanlig langt fra hverandre (hypertelorisme). Den betydelige exophthalmus som oppstår, medfører økt risiko for traumer mot øynene. I uttalte tilfeller klarer ikke pasienten å lukke øynene, noe som gir residiverende keratitt og fare for synstap. I ekstreme tilfeller kan øyeeplet luksere ut av orbitahulen.
I tillegg er mellomansiktet lite utviklet og tilbakeliggende. Ansiktsprofilen blir konkav og pasientene har underbitt. Videre finnes alvorlige malokklusjoner. Munnen er åpen i hvileposisjon og de fleste er obligatoriske munnpustere.
Mellomansiktet er underutviklet i alle tre plan, noe som gir svært trange forhold i nesekavitet og nesesvelgrommet. Kompromitterte plassforhold gir en økt risiko for residiverende serøs otitt og konduktivt hørselstap. Pasientene har hyppig luftveisproblemer, som kronisk nesetetthet, støyende pusting, besværligheter ved mating, snorking, hyppige søvnavbrudd og søvnapné. Ofte trenger de trakeostomi i meget tidlig alder for å unngå alvorlige episoder med hypoksi og skader på sentralnervesystemet sekundært til dette. Puste- og søvnbesvær er ofte årsak til tidlig død.
Aperts syndrom
Aperts syndrom, også kalt akrokefalosyndaktyli, skyldes en mutasjon i FGR2-genet på kromosom 10 (4 ). Arvegangen er autosomalt dominant. Nær samtlige tilfeller er sporadiske, da de affiserte svært sjelden får avkom. Forekomsten er omkring 1,5 per 100 000 nyfødte (1 ).
Aperts syndrom har de alvorligste kraniofaciale misdannelsene og omfatter skalletaket, skallebasis og ansiktsskjelettet (5 ) (tab 1).
Ved fødselen er det alltid koronalsynostose. I pannen er det en svær midtlinjedefekt (fig 1) som klinisk arter seg som en forstørret fremre fontanell. Skallebasis er betydelig kortere og bredere enn normalt. Kilebeinsvingene er fremskutte, hvilket bidrar til å redusere orbitavolumet.
Figur 1 Aperts syndrom. Merk betydelig kraniofacialt avvik pga. synostoser i hode- og ansiktsskjelettet, noe som bl.a. gir hodeformsavvik, underutviklet mellomansikt med utstående øyne, trange forhold i øvre luftveier og obligatorisk munnpusting samt lavtsittende ører. Tillatelse til å bruke bildene er gitt skriftlig av pasientenes foresatte
Hodeskallen vokser primært i høyden og gir turribrakykefali og et karakteristisk flatt bakhode.
Orbitahulene er antimongoloid vinklet og pasientene har exophthalmus og hypertelorisme. Øyemotilitetsforstyrrelser er vanlig. Blikket følger gjerne et V-mønster, dvs. esofori ved blikk nedover og divergens ved blikk oppover. Videre finnes ofte refraksjoneringsfeil (5 ).
Nesen er meget kort og disproporsjonalt bred. Neseroten er nedtrykt og nesetippen er gjerne kuleformet.
Aperts syndrom er assosiert med flere misdannelser i sentralnervesystemet. De viktigste er megalencefali (abnormt stor hjerne) og en ikke-progredierende ventrikulomegali (6 ) som meget ofte mistolkes som hydrocephalus. Videre finner man ikke sjelden corpus callosum-agenesi og septum pellucidum-anomalier (5 ).
Over 50 % av personer med Aperts syndrom er psykisk utviklingshemmet (IQ under 70), de fleste av disse i lett grad (7 ).
Det foreligger alvorlige misdannelser av hender og føtter. Typisk ses sammenvoksninger (beinet syndaktyli) av andre, tredje og fjerde daktyl (fig 2). Alvorlighetsgraden av syndaktyli korrelerer med de kraniofaciale misdannelsene. Vanligvis utføres en flertrinnsprosedyre i løpet av de første leveårene for å frigjøre de sammenvokste fingrene, men hendene blir aldri fullgode.
Figur 2 Aperts syndrom. Merk alvorlig sammenvoksning av andre til femte finger (syndaktyli)
Progredierende fusjonering av fotrotsknoklene gjør at bevegelser i ankel og fot blir stadig mer hindret. Behovet for kirurgisk behandling er individuelt, men tiltar generelt med alderen.
Fusjoner i cervikalcolumna forekommer i ca. 75 % av tilfellene. Videre finnes ofte traktbryst, skoliose og lordose. Hos de fleste pasientene finner man progredierende bevegelsesbegrensninger i flere ledd, bl.a. skulder, albue, hofte og kne. Et annet særtrekk ved Aperts syndrom er kort humerus og femur. Anatomisk sett er kort femurlengde hovedårsaken til at slutthøyden ligger under gjennomsnittet (5 ).
Betydelig aknefrembrudd er vanlig under puberteten, men ses også hyppig allerede i nyfødtperioden. Aperts syndrom kan også være ledsaget av flere kardiovaskulære og urogenitale anomalier (5 ).
Crouzons syndrom
Crouzons syndrom skyldes i nesten alle tilfeller mutasjoner i FGFR2-genet (8 ), men i en undergruppe av pasienter med akantose finner man mutasjonen i FGFR3-genet (9 ). Arvegangen er autosomalt dominant. Ekspresjonen er svært variabel fra kløverbladskalle til en subklinisk fenotype, også innen den enkelte slekt. Omkring halvparten av tilfellene er nye mutasjoner. Insidensen har på klinisk grunnlag blitt beregnet til 1,6 per 100 000 nyfødte (1 ).
Samtlige pasienter har progredierende kraniosynostose som ofte begynner prenatalt, men som også kan debutere klinisk først i spedbarnsperioden (10 ). Omkring tre av fire har prematur lukning av koronal-, sagittal- og lambdoideasuturen, mens en av fem bare har prematur lukning av koronal- og sagittalsuturen. Vanligvis er nevrokraniet høyt, kort og bredt (turribrakykefali) (tab 1). Ubehandlet vil avvikene tilta med alderen.
Øyehulene er grunne og brede, samt antimongoloid vinklet. Personer med Crouzons syndrom har mest uttalt exophthalmus blant gruppen med komplekse kraniofaciale synostoser (fig 3). Visus kan være redusert, dels pga. okulære traumer og keratitter, dels pga. papillødem ved forhøyet intrakranialt trykk. Øyemotilitetsforstyrrelser forekommer hyppig, vanligst i form av divergerende strabisme (11 ).
Figur 3 Crouzons syndrom. Pasienten har en bred, høy og kort hodeform (brakykefali), underutviklet mellomansikt og utstående øyne (exophthalmus). Tilstanden gir en progredierende kraniosynostose som begynner prenatalt eller i spedbarnsperioden
Hendene og føttene har normalt utseende og funksjon, men mindre anomalier finnes ofte ved radiologisk undersøkelse. Begrenset bevegelighet i albueleddet er et vanlig funn. Videre har omkring to av tre anomalier i columna (10 ).
Chiari-malformasjon er hyppig forekommende ved Crouzons syndrom og finnes hos omkring 70 % (10 ). De fleste pasientene har utvidede ventrikler, men bare en av tre trenger shunt. Intrakranial hypertensjon uten hydrocephalus ses også, trolig betinget i kompromittert cerebralt venøst avløp pga. innsnevrede foramina i skallebasis (12 ). Forekomsten av psykisk utviklingshemning (IQ < 70) er omkring 10 % (6 ).
Pfeiffers syndrom
Syndromet inndeles i tre fenotypiske undergrupper (13 ). De fleste tilfellene av Pfeiffers syndrom tilhører type 1, som er karakterisert ved få og milde symptomer, normal intelligens og god prognose. Typene 2 og 3 er karakterisert ved at den kraniofaciale og den nevrologiske utvikling i alvorligere grad er affisert, og har i de fleste tilfeller resultert i psykisk utviklingshemning og tidlig død. Imidlertid kan tidlig og aggressiv medisinsk og kirurgisk behandling bedre prognosen.
Pfeiffers syndrom skyldes mutasjoner i genene for FGFR1 (14 ) og FGFR2 (15 ). FGFR1-genet sitter på kromosom 8 og har foreløpig bare én kjent mutasjon som gir Pfeiffers syndrom, mens FGFR2-genet på kromosom 10 foreløpig har ca. 30 kjente mutasjoner som kan gi tilstanden. Arvegangen er autosomal dominant. Ekspresjonen er variabel, hovedsakelig relatert til syndaktyli (13 ). De fleste tilfeller av Pfeiffers syndrom type 1 er familiære, mens samtlige tilfeller av typene 2 og 3 har vært sporadiske. Den samlede insidensen av Pfeiffers syndrom er trolig omkring en per 100 000 nyfødte.
Alle typene har bilateral koronalsynostose (tab 1). For type 1 er dette gjerne den eneste sømmen som lukkes prematurt. Type 2 er definert ved kløverbladskalle (fig 4) og har den mest aggressivt progredierende synostosen. Type 3 representerer et mellomnivå og involverer i varierende grad også koronal-, sagittal- og lambdoideasuturen.
Figur 4 Pfeiffers syndrom type 2. Pasienten har den alvorligste form for kraniosynostose, såkalt kløverbladskalle, hvor alle hovedsuturene er prematurt lukket
Type 1 har som regel mild grad av exophthalmus, type 2 har alvorlig grad, og type 3 beskrives ofte som «ekstrem» grad.
Pasienter med Pfeiffers syndrom har ofte brede og medialt devierende tomler og stortær (13 ). Det synes å være en viss sammenheng mellom graden av skjelettanomalier og graden av kraniosynostose. Omkring to av tre pasienter har i varierende grad ankylose i albueleddet, mens man i uttalte tilfeller finner fullstendig fusjon.
Sæthre-Chotzens syndrom
Syndromet ble første gang beskrevet i 1931 av den norske psykiateren Haakon Sæthre (16 ) og året etter av den tyske psykiateren Chotzen. Sæthre-Chotzens syndrom er en genetisk forstyrrelse med kraniosynostose, ptose (uni- eller bilateral), små og runde ører med markert antiheliks, kutan syndaktyli mellom andre og tredje finger, samt brede stortær (17 ). I tillegg ses ofte lavt hårfeste i pannen, ansiktsasymmetri og svært korte fingrer (brakydaktyli). Intelligensen er vanligvis normal (17 ).
Mutasjoner i TWIST-genet på kromosom 7 er årsak til Sæthre-Chotzens syndrom (18 , 19 ). Til nå har man funnet over 50 mutasjoner. Arvegangen er autosomalt dominant, med ufullstendig penetrans og variabel ekspresjon. Det synes å være flere familiære enn sporadiske tilfeller.
Kraniosynostose forekommer i over 65 % av tilfellene. Koronalsynostose er vanligst, men man finner også metopica-, sagittal- og lambdoideasynostose hos enkelte. Synostosen er ofte unilateral, og derfor har mange av pasientene ansiktsasymmetrier (17 ).
Muenkes syndrom
I 1997 ble syndromet definert på molekylært grunnlag ved mutasjonen Pro250Arg i FGFR3-genet (20 ). 30 – 40 % av pasientene hadde tidligere fått diagnosen «ikke-syndromal koronalsynostose». Svært variabel ekspresjon kombinert med fravær av diagnosespesifikke tegn, gjør det vanskelig å skille Muenkes syndrom fra andre syndromale kraniosynostoser, særlig Sæthre-Chotzens syndrom. Kvinner er oftere og alvorligere affisert enn menn (21 ). Intelligensen er oftest normal. Arvegangen er autosomalt dominant, med ufullstendig penetrans og svært variabel ekspresjon. De fleste tilfeller er familiære. Forekomsten er trolig 2 – 3 per 100 000, hvilket betyr at denne tilstanden er den klart hyppigste syndromale kraniosynostosen.
Ved Muenkes syndrom ses forskjellige typer synostose, men hyppigst opptrer bilateral koronalsynostose (brakykefali), som man finner ved 60 % av tilfellene. 12 % har énsidig koronalsynostose, mens opptil 20 % har normal hodefasong uten kraniosynostose. Flertallet av pasientene har affeksjon av ansiktsskjelettet, med hypertelorisme, exophthalmus og underutviklet mellomansikt (fig 5).
Figur 5 Muenkes syndrom. Pasienten har en relativt mild form for kompleks kraniofacial synostose, med kort og høy skalle samt et lite utviklet mellomansikt
Under halvparten av pasientene har kliniske hånd- og fotdeformiteter. Imidlertid regnes påvisning av fusjonerte hånd- og vristknokler å være diagnostisk for syndromet.
Diagnostikk
Ved Aperts syndrom kan diagnosen relativt enkelt stilles på klinisk grunnlag like etter fødselen på grunn av karakteristiske syndaktylier (fig 2). Imidlertid kan det være tilfeller hvor det er vanskelig å skille mellom Crouzons, Pfeiffers og Sæthre-Chotzens syndrom på klinisk grunnlag.
Mens man ved de alvorligste syndromale kraniosynostosene nesten alltid finner nye mutasjoner, ser man ikke sjelden at tilstanden nedarves fra affisert mor eller far ved de mildere formene, som Sæthre-Chotzens og Muenkes syndrom.
De identifiserte mutasjonene i FGFR-genene muliggjør genetisk testing ved en rekke kraniofaciale synostoser. Dette har avslørt en betydelig feildiagnostisering på klinisk grunnlag. For eksempel har opptil 1/3 av pasientene med klinisk diagnose Crouzons syndrom en annen diagnose, de fleste Sæthre-Chotzens.
Imidlertid er også det genetiske bildet meget komplekst, ettersom samme mutasjon kan føre til flere av syndromene. Videre kan samme syndrom være forårsaket av mutasjon i flere enn ett gen. For eksempel kan ca. ti av de foreløpig vel 30 kjente mutasjoner på FGFR2-genet som gir Crouzons syndrom, også resultere i Pfeiffers syndrom.
Påvisning av en mutasjon hos en pasient med kompleks kraniofacial synostosetilstand vil ofte bidra til en mer presis avklaring av diagnose og dermed fastslå at det dreier seg om en arvelig tilstand. Dette har stor betydning for den genetiske veiledningen av familien. Videre gir det mulighet for prenatal diagnostikk av sykdommen i familien ved chorionbiopsi (22 ).